1月10日，《Nature Genetics》期刊发表了一篇题为“Cell state-dependent allelic effects and contextual Mendelian randomization analysis for human brain phenotypes”的研究论文。该研究首次从单细胞层面深入剖析了基因调控与脑疾病之间的关联，旨在揭示在不同疾病背景下基因表达的动态变化及其对脑健康的影响。这项工作不仅提供了更精准解读基因变异与脑疾病之间关系的新策略，还为探索大脑疾病的早期干预和精准治疗带来了启发。

 

单细胞RNA测序揭示细胞特异性基因调控

 

研究人员通过对391名捐献者（包括208名脑病患者和183名健康对照者）的脑组织样本进行单核RNA测序（snRNA-seq），共检测了超过234万个细胞的基因表达特征。这种方法使得科学家们能够将基因表达的变化精确定位到具体的细胞类型中，例如兴奋性神经元、抑制性神经元、小胶质细胞和星形胶质细胞等，从而捕捉到不同细胞类型的独特基因调控模式。这种单细胞解析技术克服了传统整体组织分析方法的局限性，避免了因混合信号而造成的“稀释效应”，为理解大脑疾病提供了前所未有的细腻视角。

 

发现大量eQTLs及疾病依赖性基因效应

 

通过此次大规模单细胞测序，研究团队发现了13,939个与基因变异相关的表达数量性状位点（eQTLs）。这些eQTLs揭示了基因调控作用在不同疾病状态和细胞类型中的显著差异。例如，在阿尔茨海默病（AD）或帕金森病（PD）患者的特定细胞类型中，某些基因的表达发生了显著变化，表现出明显的“疾病依赖性基因效应”。这一发现为理解脑疾病的致病机制提供了新的线索，并强调了eQTLs在揭示基因调控与疾病关联方面的重要性。

 

孟德尔随机化分析识别因果性基因

 

为了进一步探讨基因与脑部表型之间的因果关系，研究采用了孟德尔随机化分析（Mendelian Randomization, MR）。利用未受疾病影响的健康大脑样本，研究人员确定了140个可能与脑疾病相关的因果性基因。这种方法有效地排除了疾病本身对基因表达的影响，避免了“反向因果”错觉，确保了所识别出的基因确实是潜在的致病因素而非疾病的结果。此结果为未来药物靶点开发和诊断标志物的研究奠定了坚实的基础。

 

健康大脑样本的重要性

 

引入183例完全健康的对照样本是本研究的一大亮点。这些样本经过严格的神经病理学检查，确认无任何脑疾病病史，从而确保了数据的准确性和可靠性。通过对比健康与患病样本，研究人员能够更精确地捕捉到基因与脑功能的真实关联，而不被疾病状态下的次生变化所干扰。例如，在健康样本中发现了91个在混合数据集中无法检测到的eQTL位点，这为探索真正的因果性基因提供了宝贵资源。

 

结论与展望

 

综上所述，这项研究通过结合单细胞RNA测序技术和遗传学分析，揭示了基因、细胞与脑疾病之间的复杂网络，开启了理解脑疾病的新纪元。随着单细胞技术的发展，我们有望逐步揭开更多关于大脑运作的秘密，为破解脑疾病这一医学难题提供新的思路和技术支持。此外，研究中提出的策略也为其他复杂疾病的基因-环境交互作用研究提供了参考框架，具有广泛的应用前景。