近期，梅奥医学中心的Stephen J. Russell、江海飞等人在《Cell Reports Medicine》上发表了一篇题为“oncolytic cytomegaloviruses expressing EGFR-retargeted fusogenic glycoprotein complex and drug-controllable interleukin 12”的研究论文。该研究介绍了一种经过改造的人巨细胞病毒（HCMV），其能够表达EGFR重定向融合基因糖蛋白复合物和药物可控的IL-12，并在胶质母细胞瘤（GBM）模型中验证了其显著的抗肿瘤效果。

 

#### HCMV作为溶瘤病毒平台的潜力

 

人巨细胞病毒（HCMV）属于β-疱疹病毒家族，具有约235kb的双链DNA基因组，编码超过200个开放阅读框（ORF）。它的广泛细胞趋向性由病毒颗粒上的糖蛋白复合物调控，其中gH/gL/gO三聚体复合物（TC）有助于病毒进入所有易感细胞类型，而gH/gL/pUL128-131五聚体复合物（PC）在感染非成纤维细胞中起关键作用。HCMV因其广泛的细胞趋向性和对癌细胞及癌症相关髓系细胞的有效靶向能力，在胶质瘤和髓系恶性肿瘤治疗中显示出潜在的应用前景。

 

然而，野生型HCMV在自然感染过程中通常导致潜伏状态，不足以破坏肿瘤细胞或激发强大的免疫应答。因此，为了将其改造为有效的溶瘤病毒平台，需要进行以下修改：

 

1. **删除潜伏相关基因**：从HCMV基因组中移除UL1-UL20区域（约15kb）和UL/b'序列（约13kb），以降低毒力。

2. **增强肿瘤靶向性**：为HCMV装备EGFR重定向的融合蛋白复合物，提高其杀伤肿瘤细胞的能力。这种复合物源自去靶向的副黏病毒糖蛋白H/F，EGFR在包括GBM在内的多种肿瘤中有表达或扩增。

3. **导入促炎转基因**：加入一个Tet-off控制的IL-12基因表达盒，以促进抗肿瘤免疫应答。

 

#### 研究成果与应用

 

通过上述改造，研究人员构建了携带EGFR重定向融合蛋白复合物和Tet-off控制的IL-12表达的溶瘤HCMV。在人胶质母细胞瘤异种移植模型中，这种重组病毒表现出显著的抗肿瘤疗效。此外，他们还构建了溶瘤鼠巨细胞病毒（mCMV），并在免疫正常的胶质母细胞瘤小鼠模型中评估了其诱导抗肿瘤免疫应答的能力，观察到CD4+ T细胞、CD8+ T细胞和CD4- CD8- T细胞的丰度和细胞毒性显著增加。

 

这些结果不仅强调了HCMV作为溶瘤病毒用于癌症病毒免疫治疗的巨大潜力，也为未来开发更有效的癌症治疗方法提供了新的思路。此研究标志着溶瘤病毒疗法的一个重要进展，特别是在针对胶质母细胞瘤等难治性癌症方面，展现了广阔的应用前景。