近日，发表在《Proceedings of the National Academy of Sciences》上的一项研究报告，由布鲁塞尔自由大学等机构的科学家们共同完成，揭示了C9orf72基因突变导致的富含精氨酸的二肽重复序列（DPRs）如何影响应激颗粒（stress granules）形成，并加重ALS病理进程的新机制。

 

#### 研究背景：

 

ALS是一种神经退行性疾病，其特征是运动神经元逐渐丧失，最终导致肌肉无力和瘫痪。长期以来，科学家们一直在探索ALS的确切发病机制，尤其是在一种称为C9-ALS的特殊形式中，其中C9orf72基因的突变被认为是主要原因之一。这种突变会导致毒性二肽重复序列（DPRs）的产生，这些序列与ALS病理过程密切相关。

 

#### 无膜细胞器与相分离：

 

传统的细胞生物学认为，细胞器通常被膜包裹，但最近的研究发现，细胞中也存在无膜的细胞器结构，如应激颗粒。这些结构通过液-液相分离（liquid-liquid phase separation, LLPS）形成，类似于油水分离的过程，在基因调控、细胞应激反应等多种生理过程中发挥重要作用。

 

#### G3BP1与ALS：

 

蛋白质G3BP1在应激颗粒的形成中起着关键作用，这些颗粒在细胞遭遇压力时能够保护基本分子，直到压力消退。然而，在C9-ALS患者中，由于C9orf72基因突变产生的DPRs会强烈结合G3BP1，破坏其正常功能，导致应激颗粒无法被适当分解，从而形成有害聚集体，损害细胞功能。

 

#### 研究结果：

 

在这项研究中，研究人员发现两种R-DPRs（poly-GR和poly-PR）之间存在显著差异，并指出poly-GR的主要病理靶点不是之前认为的核仁磷酸蛋白NPM1，而是应激颗粒中的G3BP1。这表明，C9orf72相关的精氨酸富集DPRs会加重G3BP1的液-液相分离，进而影响应激颗粒的功能。

 

#### 意义与未来方向：

 

这项研究不仅加深了我们对ALS发病机制的理解，还为开发针对该疾病的新治疗策略提供了潜在靶点。尽管目前的研究主要基于实验室条件下对分离蛋白的分析，但未来的研究需要在动物模型和临床试验中进一步验证这些发现。此类研究有助于揭示DPRs在ALS和其他神经退行性疾病中的作用，并可能引导新的治疗干预措施的发展。

 

总之，本研究强调了C9orf72突变产生的DPRs对G3BP1相分离的影响，揭示了ALS病理进程中一个重要的分子机制，为理解和治疗这种毁灭性疾病带来了新的希望。