自2021年12月帕罗韦德（Paxlovid）上市以来，它作为一种有效的抗病毒药物在对抗新冠病毒方面发挥了重要作用。然而，正如其他抗病毒药物一样，科学家们预见到，随着耐药性的出现，帕罗韦德可能会逐渐失去部分疗效。为了应对这一挑战，洛克菲勒大学的研究团队在Thomas Tuschl教授的带领下，探索了一种全新的抗病毒治疗策略，并于2024年12月11日在《自然》（Nature）期刊上发表了他们的研究成果，论文标题为“Small-molecule inhibition of SARS-CoV-2 NSP14 RNA cap methyltransferase”。

 

**研究背景与突破**

 

Tuschl教授指出，以往的抗病毒药物主要集中在抑制病毒蛋白酶，但这次他们将目光投向了RNA加帽甲基转移酶——一种参与病毒RNA修饰的关键酶。这项研究首次成功地找到了抑制SARS-CoV-2 RNA加帽甲基转移酶的方法，不仅为SARS-CoV-2提供了新的治疗途径，也为开发针对多种RNA病毒（如埃博拉病毒、登革热病毒）及细胞质中复制的DNA病毒（如痘病毒）的广谱抗病毒药物奠定了基础。

 

**创新机制与优势**

 

传统的抗病毒药物通常通过阻止病毒蛋白酶的作用来防止病毒复制，而Tuschl团队则选择了不同的路径，专注于抑制病毒RNA加帽甲基转移酶NSP14。这种方法具有几个显著优点：

 

- **联合治疗潜力**：病毒不太可能同时逃脱对两种不同酶的抑制，因此组合使用蛋白酶抑制剂和甲基转移酶抑制剂可以提高疗效。

- **选择性高**：由于病毒甲基转移酶与人类同名酶存在结构差异，特异性靶向前者不会影响人体正常功能。

- **广泛适用性**：该方法不仅适用于SARS-CoV-2，还可能扩展到其他含有相似酶活性的病原体。

 

**实验进展与结果**

 

为了寻找能够有效抑制NSP14的化合物，研究人员筛选了超过43万种分子，最终确定了几种有潜力的候选物。经过进一步优化，他们开发出了TDI-015051，这是一种高效的NSP14抑制剂。动物实验表明，TDI-015051不仅能单独对抗SARS-CoV-2感染，而且即使在病毒发生突变的情况下也保持有效性；更重要的是，当与蛋白酶抑制剂联用时，显示出更强的协同效应。

 

**未来展望**

 

尽管目前这些发现仍处于实验室阶段，尚未准备好进入临床试验，但Tuschl教授对未来充满信心。他强调说：“我们已经证明了病毒甲基转移酶是一个非常有前途的治疗靶点，接下来的工作将集中在改善候选药物的稳定性、生物利用度等药理学特性上。”此外，他的团队正计划扩大研究范围，探索更多潜在的应用领域，包括呼吸道合胞病毒（RSV）、黄病毒（如登革热病毒和寨卡病毒）以及猴痘病毒等。

 

总之，这项研究不仅揭示了RNA加帽甲基转移酶作为抗病毒药物靶点的巨大潜力，还为快速响应未来的公共卫生危机提供了一条全新的道路。