近日，比利时科学家在《自然通讯》（Nature Communications）上发表了一篇题为“Intratumoral delivery of lipid nanoparticle-formulated mRNA encoding IL-21, IL-7, and 4-1BBL induces systemic anti-tumor immunity”的研究论文。该研究开发了一种创新的三联脂质纳米颗粒（LNP）疗法，通过肿瘤内注射递送编码白细胞介素-21（IL-21）、白细胞介素-7（IL-7）和4-1BBL的核苷修饰mRNA，成功诱导了全身性的抗肿瘤免疫反应。

 

  **背景与挑战**

 

  IL-21是常见的γ链细胞因子家族成员，能够调节多种免疫细胞亚群的功能，包括T细胞、B细胞、自然杀伤（NK）细胞等，从而促进抗肿瘤反应。然而，重组IL-21的半衰期非常短，并且病毒载体存在插入突变风险及引发抗载体免疫的问题，限制了其临床应用。此外，单独使用IL-21治疗效果有限，通常需要与其他疗法如化疗药物或免疫检查点抑制剂联合使用以增强疗效。

 

  IL-7同样是γ链细胞因子家族的一员，在naïve CD8+ T细胞的发育、存活及外周稳态增殖中扮演重要角色。尽管系统性给药重组IL-7能显著增加循环CD8+ T细胞数量，但对癌症患者的直接益处有限，可能是因为扩增的大多数并非肿瘤特异性细胞。

 

  4-1BB作为TNF受体超家族的一员，在TCR刺激后短暂表达于CD8+ T细胞表面，与配体结合后可增强这些细胞的增殖、细胞毒性和细胞因子产生能力。虽然系统性给药4-1BB激动型抗体展现了良好的抗肿瘤潜力，但因剂量依赖性的肝毒性而受到临床应用限制。

 

  **研究进展**

 

  为克服上述问题，研究人员探索了基于mRNA的局部给药策略。mRNA具有安全、作用时间短暂且易于制造的优势，允许重复给药而不引起持久副作用。更重要的是，将编码IL-21、IL-7和4-1BBL的mRNA组合递送至肿瘤部位，可以优化协同效应，提高治疗效果。

 

  在这项研究中，科学家们构建了一种包含这三种细胞因子mRNA的LNP配方。实验结果显示，这种三联LNP疗法不仅增强了肿瘤浸润CD8+ T细胞的数量及其分泌颗粒酶B和IFN-γ的能力，还促进了肿瘤清除和长期免疫记忆的形成，有效防止了肿瘤复发。

 

  **机制探讨**

 

  从机制上看，三联LNP疗法的效果依赖于肿瘤引流淋巴结向肿瘤微环境中CD8+ T细胞的转运过程。此外，该疗法在多个小鼠肿瘤模型中表现出优于免疫检查点阻断（ICB）疗法的治疗效果，甚至可以使某些原本对抗PD-1治疗耐药的肿瘤重新敏感。

 

  总的来说，这项研究表明，IL-21、IL-7和4-1BBL的表达与癌症患者较好的总生存期相关，而基于mRNA的LNP递送系统提供了一条有前景的新途径，用于激发强大的全身性抗肿瘤免疫反应，同时避免了传统治疗方法的一些局限性。

 

  综上所述，本研究为癌症免疫治疗提供了新的思路和技术手段，特别是针对那些难以用现有方法有效治疗的肿瘤类型。