研究背景与重要性

 

在癌症治疗领域，实验室中的创新疗法往往在临床研究中遭遇挫折。一个常见的理论是，化疗、放疗等传统治疗手段可以通过诱导癌细胞发生坏死性凋亡（necroptosis），使癌细胞释放损伤相关分子模式（DAMPs）或肿瘤特异性抗原，从而激活抗肿瘤免疫应答。然而，直接诱导坏死性凋亡并不总是有效，甚至有时会适得其反。近日，美国Lee Moffitt癌症中心研究所团队在《Cancer Cell》期刊上发表的研究揭示了这一现象背后的机制：癌细胞在发生坏死性凋亡时，竟然能通过释放白介素-1α（IL-1α），诱导肿瘤微环境中的髓系细胞产生免疫抑制性，解释了为什么某些化疗药物单独使用或联合免疫治疗效果有限。

 

 研究方法与发现

 

研究人员首先通过基因敲除（Ripk3、Mlkl）使癌细胞失去自然发生坏死性凋亡的能力，并将这些细胞植入模型小鼠体内。结果显示，不论是成瘤速度还是对PD-L1抑制剂的应答，都与未处理的对照组相似，表明坏死性凋亡似乎没有显著负面影响。

 

接下来，为了专门厘清坏死性凋亡的作用，研究人员引入了“纯细胞死亡系统”，对已形成的肿瘤诱导坏死性凋亡。结果却截然不同：注射RIPK3诱导肿瘤内癌细胞坏死性凋亡不仅未能增强抗肿瘤免疫应答，反而大幅加快了肿瘤生长并缩短了小鼠生存期。同时，肿瘤微环境中浸润的免疫细胞构成也发生了显著变化——CD8+T细胞和1型经典树突状细胞减少，而Ly6G+中性粒细胞和巨噬细胞增加。

 

进一步分析显示，坏死性凋亡过程中，癌细胞临死前表达趋化因子CXCL1/2，募集具有免疫抑制性的中性粒细胞，这与IL-1α的释放密切相关。IL-1α不仅募集了中性粒细胞，还调节了巨噬细胞表型，限制了T细胞的募集和功能。此外，紫杉醇、多西他赛等常用化疗药物诱导的程序性死亡（包括但不限于坏死性凋亡）也会导致IL-1α的释放，从而形成免疫抑制性微环境。

 

  抑制IL-1α的潜力

 

研究者们证实，通过敲除Il1a基因或使用抗IL-1α单抗可以正向重塑免疫微环境，与化疗±免疫治疗协同增效。实验结果显示，这种组合对多种常见难治实体瘤（如胃癌、肺癌和三阴性乳腺癌）有着更好的抗肿瘤活性。

 

 结论与未来展望

 

这项研究表明，在化疗等原因导致的坏死性凋亡过程中，癌细胞会通过释放IL-1α招募免疫抑制性中性粒细胞和巨噬细胞，即使在死后也能导致肿瘤微环境的免疫抑制。因此，抑制IL-1α可能成为一种与现有治疗协同增效的新策略。随着更多研究的深入，我们有望看到这种新方法在临床应用中的潜力，为癌症患者带来更好的治疗选择。

 

  附注

 

尽管该研究揭示了IL-1α在坏死性凋亡中的关键作用，但需要注意的是，癌症治疗是一个复杂的过程，涉及多种因素的相互作用。因此，未来还需要更多的临床试验来验证这些发现，并探索最佳的治疗组合方案。