研究背景

剑桥大学的研究团队利用转基因斑马鱼模型，对1400多种FDA批准的药物进行了筛选，发现碳酸酐酶（CA）抑制剂能够降低细胞内tau蛋白水平。这项研究发表在《自然·化学生物学》杂志上。

 

#### 主要发现

- **药物筛选**：研究人员构建了表达人类野生型tau蛋白的转基因斑马鱼模型，用于模拟tau病理变化。通过筛选1437种药物，他们发现methocarbamol（一种CA抑制剂）可以显著挽救tau诱导的感光细胞退化和形态缺陷，并降低总tau和磷酸化tau水平。

- **机制解析**：

  - **溶酶体移动**：CA抑制剂使溶酶体移动至细胞表面，促进细胞“吐出”tau蛋白。

  - **非依赖性降解途径**：CA抑制剂通过溶酶体胞吐作用清除tau蛋白，而不是依赖于自噬或蛋白酶体降解。

  - **pH调节**：CA抑制剂提高溶酶体的pH值，增强其胞吐作用，将未磷酸化的tau蛋白排出细胞外，从而减少细胞内的毒性tau积累。

 

#### 小鼠模型验证

- **tau突变小鼠**：在携带P301L tau突变的小鼠中，甲唑胺（另一种CA抑制剂）显著降低了大脑中的总tau和磷酸化tau水平。

- **认知改善**：在携带P301S tau突变的PS19转基因小鼠中，甲唑胺治疗减少了海马区的神经元丢失，降低了磷酸化tau积累，并提高了小鼠的认知能力。

 

#### 结论与展望

- **治疗潜力**：研究证明CA抑制剂可以通过调节溶酶体酸化，促进tau蛋白的胞吐作用，从而降低神经元内的tau水平，改善神经退行性病变。

- **未来方向**：进一步研究CA抑制剂的作用机制，以及其在其他神经退行性疾病中的应用潜力，为开发新的治疗方法提供基础。

 

#### 重要意义

这项研究不仅揭示了CA抑制剂在治疗tau异常聚集相关疾病中的潜在价值，还提示刺激毒性蛋白的非常规分泌可能是治疗神经退行性疾病的一种有效方法。这些发现为开发新的治疗策略提供了重要的理论依据和技术支持。