研究背景

密歇根大学Rogel癌症中心的研究人员在《Cancer Cell》杂志上发表了一篇题为“Itaconate transporter SLC13A3 impairs tumor immunity via endowing ferroptosis resistance”的研究论文。该研究揭示了某些癌症对免疫疗法无反应的原因，即肿瘤微环境中的代谢转运体SLC13A3能够阻断一种关键的细胞死亡形式——铁死亡，从而帮助肿瘤细胞逃避免疫攻击。

 

#### 研究发现

- **SLC13A3与免疫疗法反应**：研究人员发现，高水平表达SLC13A3的肿瘤患者对免疫疗法反应较差，并且总体生存率较低。

- **SLC13A3的功能**：SLC13A3作为衣康酸（itaconate）的转运体，使肿瘤细胞能够摄取衣康酸，进而激活铁死亡耐受机制，导致肿瘤细胞对铁死亡不敏感。

- **铁死亡的作用**：铁死亡是一种受调控的细胞死亡方式，在癌症免疫疗法中扮演重要角色。此前研究表明，免疫调节下的铁死亡可发生在肿瘤细胞内。

- **小鼠模型验证**：在SLC13A3敲除的小鼠模型中，肿瘤发生和进展减少，同时免疫细胞水平上升；而恢复SLC13A3功能则导致肿瘤进展。

- **巨噬细胞的作用**：肿瘤微环境中的巨噬细胞产生衣康酸，通过SLC13A3介导的机制与肿瘤细胞发生有害串扰。

 

#### 机制解析

- **SLC13A3-衣康酸-NRF2-SLC7A11轴**：研究人员识别出肿瘤细胞和肿瘤相关巨噬细胞之间通过SLC13A3-衣康酸-NRF2-SLC7A11轴发生的相互作用，这是肿瘤微环境中一种新的免疫铁死亡耐受机制。

- **抑制剂开发**：通过构建SLC13A3结构模型，筛选并鉴定了潜在的抑制剂SLC13A3i，该抑制剂能阻止肿瘤细胞摄取衣康酸，逆转铁死亡耐受。

- **联合治疗效果**：在小鼠实验中，SLC13A3抑制剂单独使用或与免疫检查点抑制剂联合使用均能有效阻断肿瘤进展，并增强基于免疫的疗法效果。

 

#### 结论

这项研究强调了SLC13A3在肿瘤细胞命运和免疫疗法有效性中的关键作用，指出SLC13A3是一个有希望的靶点，开发针对SLC13A3的抑制剂可能有助于提高免疫疗法的效果，让更多癌症患者受益。

 

#### 未来展望

尽管初步结果令人鼓舞，但需要进一步的研究来确认这些发现，并探索SLC13A3抑制剂在临床应用中的安全性和有效性。此外，深入理解SLC13A3-衣康酸-NRF2-SLC7A11轴的具体机制将有助于开发更精准的治疗策略。