近期，贝勒医学院等机构的研究人员在《Nature Neuroscience》杂志上发表了一篇题为“TYK2 regulates tau levels, phosphorylation and aggregation in a tauopathy mouse model”的研究文章。该研究揭示了酶类TYK2在将正常tau蛋白转化为在大脑中积累的异常蛋白过程中发挥的关键作用，这一过程与阿尔茨海默病（AD）和其他至少24种神经退行性疾病的发展密切相关。

 

研究团队发现，TYK2能够通过磷酸化tau蛋白上的特定酪氨酸残基（Y29），从而影响tau蛋白的稳定性，使其更易于聚集并扩散至邻近细胞。这种磷酸化作用通过抑制自噬过程——一种清除细胞内蛋白质的重要机制，导致tau蛋白在神经元内的积累。自噬功能受损使得tau蛋白无法被有效清除，进而加剧了tau蛋白介导的神经退行性病变。

 

为了验证TYK2在tau蛋白积累中的作用，研究人员在两种不同的tau蛋白驱动的痴呆症小鼠模型中进行了实验。结果显示，通过遗传手段降低小鼠体内TYK2的表达水平，可以显著减少tau蛋白的水平和聚集，改善小鼠的认知功能障碍。此外，使用TYK2抑制剂部分阻断TYK2活性也达到了类似的效果，提示TYK2可能是一个有潜力的治疗靶点。

 

该研究的通讯作者Ji-Yoen Kim教授指出：“我们的研究首次证明了TYK2在tau蛋白介导的疾病发展中的重要作用。通过调控TYK2，我们或许能够找到一种新的方法来减少tau蛋白的积累及其毒性作用，为治疗阿尔茨海默病及其他tau蛋白相关的神经退行性疾病提供新的思路。”

 

目前，已有其他研究团队开发出TYK2抑制剂，并在人体中针对其他适应症进行了测试。未来的工作将集中在评估这些抑制剂能否有效地穿透血脑屏障，到达大脑，并且确定它们是否能够在人体中安全地降低tau蛋白水平，从而为AD患者带来临床益处。

 

总之，这项研究不仅增进了我们对tau蛋白在神经退行性疾病中作用机制的理解，同时也为开发新的治疗策略提供了重要的科学依据。