近日，美国圣路易斯华盛顿大学医学院Jeff Gordon团队的程基业教授在《Science》期刊上发表了一篇题为“A human gut Faecalibacterium prausnitzii fatty acid amide hydrolase”的研究论文。该研究揭示了一类新的细菌蛋白酶——微生物脂肪酸酰胺水解酶（FAAH）能够调控人体肠道中的内源性大麻素（endocannabinoids），为理解肠道菌群如何通过化学调控与人体对话提供了新的视角。

 

  研究背景

 

内源性大麻素（NAEs，N-酰基乙醇胺）在人体中扮演着重要的生理角色，涉及代谢调节、食欲控制、炎症反应和疼痛管理等多个方面。其中，油酰乙醇胺（OEA）是一种重要的饱腹感因子，通过激活特定的受体来减少食物摄入，有助于调节体重。人体内的NAEs水平和活性主要受到脂肪酸酰胺水解酶（FAAH）的调控。然而，此前尚未发现细菌具有类似的FAAH酶。

 

  研究方法与发现

 

1. **实验设计**：

   - 研究人员使用了来自孟加拉儿童的13或14种基因组测序肠道菌株组成的微生物群落，将其引入无菌小鼠体内。

   - 结果显示，含有Faecalibacterium prausnitzii（F. prausnitzii）的群落的小鼠体内，NAEs的水平显著降低，尤其是OEA。这表明F. prausnitzii可能通过其特异性的酶来调控NAEs的降解。

 

2. **FAAH基因的发现**：

   - 研究者通过现代生物信息学和传统生物化学手段，对F. prausnitzii的蛋白分离和基因分析，发现了一个候选基因。

   - 该基因在大肠杆菌中表达后，纯化的蛋白能够合成并水解多种N-酰基化合物，确认并首次发现了微生物FAAH。

 

3. **微生物FAAH的特点**：

   - 微生物FAAH的蛋白序列和二级结构与人体FAAH截然不同。

   - 功能上，微生物FAAH展现出更广泛的水解能力，能水解包括对人体具有毒性的群体感应代谢物。

   - 微生物FAAH还展现出双向催化活性，能与不同多种脂肪酸和胺类化合物合成脂肪酸酰胺，表现出独特的合成和水解功能。

 

4. **精氨酸的偏好性**：

   - 精氨酸是这种微生物FAAH酶在合成活性中最偏爱的胺类底物，合成产物油酰精氨酸（OEA-Arg）是一种从未报道过的全新化合物。

   - 通过细胞模型实验，研究发现油酰精氨酸和油酰组氨酸（OEA-His）能够激活特定的核激素和G蛋白偶联受体。

 

5. **无菌小鼠实验**：

   - 向无菌小鼠口服这些N-酰基氨基酸，结果显示肠道免疫相关通路的表达水平显著降低。

 

6. **临床意义**：

   - 进一步分析孟加拉营养不良儿童的粪便样本，发现接受MDCF-2治疗后的OEA水平显著降低，与F. prausnitzii菌FAAH基因的表达呈负相关。

   - 这些结果表明，F. prausnitzii菌FAAH在肠道中对活性N-酰基化合物的调控具有重要作用。

 

  未来展望

 

这项研究开启了一个新的微生物脂肪酸酰胺酶FAAH的研究方向，增添了肠道中N-酰基乙醇胺人体与肠道菌共治的证据。调控肠道微生物FAAH的合成或水解活性，可能对包括营养不良在内的多种疾病的治疗具有潜在的应用价值。未来的研究将进一步探索微生物FAAH的具体机制，为开发新的治疗策略提供科学依据。

 

总之，这项研究揭示了F. prausnitzii通过其特有的FAAH酶调控内源性大麻素的机制，为理解肠道菌群与人体健康的关系提供了新的视角，并为治疗多种疾病提供了新的可能性。