研究背景

棕色脂肪组织（BAT）在哺乳动物能量代谢中扮演着重要角色，特别是在寒冷环境下，通过非颤栗性产热帮助维持体温。BAT的产热过程主要由去甲肾上腺素激活，依赖线粒体内膜上的解偶联蛋白1（UCP1），通过消耗线粒体内的电化学质子梯度，将能量转化为热量。此外，BAT还能够通过产热消耗多余的营养物质，帮助预防心脏代谢疾病和某些类型的癌症。

 

#### 主要发现

麻省大学医学院David A. Guertin实验室在《Nature metabolism》杂志上发表了一篇题为“Brown fat ATP-citrate lyase links carbohydrate availability to thermogenesis and guards against metabolic stress”的研究文章，揭示了ATP-柠檬酸裂解酶（ACLY）在BAT中通过缓解代谢压力来促进产热的关键作用。

 

#### 研究方法与结果

1. **ACLY和ACSS2在BAT中的作用**

   - **构建转基因小鼠模型**：研究人员构建了BAT组织特异性敲除Acly或Acss2的转基因小鼠模型（AclyBATKO和Acss2BATKO）。

   - **ACLY缺失的影响**：ACLY的缺失导致小鼠BAT发生“白化”、组织质量增加，并在寒冷环境中体温迅速下降。这些变化还伴随着新生脂质合成、葡萄糖摄取、Glut4表达以及脂质摄取相关基因的表达下调，表明BAT中ACLY缺失抑制了脂肪酸氧化（FAO）活性。

   - **ACSS2缺失的影响**：ACSS2的缺失并未引起类似的生理变化，表明ACLY在BAT产热和应对寒冷刺激中的关键性。

 

2. **ACLY缺失对线粒体功能的影响**

   - **线粒体功能受损**：ACLY的缺失严重损害了BAT中的线粒体功能，表现为UCP1、ETC亚基以及多种线粒体相关磷脂水平的下降。此外，ACLY缺失还显著降低了线粒体生物发生和代谢相关的关键基因表达，进而导致产热能力减弱，并伴随耗氧率和细胞外酸化率的下降。

   - **代谢应激和ISR激活**：ACLY缺失通过触发代谢应激和整合应激反应（ISR）途径对棕色脂肪组织的功能产生了广泛的影响。TCA循环过载导致ISR激活，进一步抑制产热并诱导代谢重塑。

 

3. **双敲除Fasn和Acly的影响**

   - **恢复产热功能**：Fasn和Acly的双敲除通过调节碳代谢途径，恢复了乙酰辅酶A的水平，缓解了ACLY缺失引发的代谢失调。这表明Fasn与ACLY之间的互作对于调节乙酰辅酶A的利用及碳通量的平衡至关重要。

   - **抑制ISR和炎症反应**：Fasn和Acly的双敲除显著抑制了与代谢压力相关的ISR信号通路的激活和炎症反应，从而恢复正常产热功能。

 

#### 生理意义

- **ACLY在BAT产热中的作用**：ACLY通过平衡TCA循环的负荷，缓解代谢应激并维持BAT的正常功能。ACLY的缺失会引发TCA循环超负荷并激活整合应激反应，最终抑制产热功能。

- **Fasn与ACLY的互作**：Fasn和ACLY的双敲除通过在产热过程中重新平衡进入线粒体的碳通量及TCA循环活性，挽救了ACly缺失引起的代谢失衡。

 

#### 结论

本研究揭示了ATP-柠檬酸裂解酶（ACLY）在棕色脂肪组织产热功能中的关键作用。ACLY通过缓解代谢应激，维持BAT的正常功能。这一发现为理解BAT中脂肪酸合成与氧化之间的复杂关系提供了新的见解，也为开发新的代谢疾病治疗方法提供了潜在的靶点。