研究背景

耗竭的T细胞（T_ex）在慢性感染和肿瘤微环境中普遍存在，这些细胞的功能受损严重影响了免疫治疗的效果。近年来，免疫检查点抑制剂（如抗PD-1单抗）在某些癌症中取得了显著疗效，但仍有相当一部分患者对其不响应。因此，寻找新的靶点以重振耗竭T细胞成为研究热点。

 

#### 研究成果

近日，匹茨堡大学的研究人员在《Nature Immunology》上发表了题为“Dysfunction of exhausted T cells is enforced by MCT11-mediated lactate metabolism”的研究论文。该研究揭示了耗竭T细胞中溶质载体蛋白MCT11在乳酸代谢中的关键作用，并提出靶向MCT11的治疗策略。

 

#### 主要发现

1. **MCT11的高表达**：

   - 研究发现，肿瘤浸润的耗竭T细胞（T_ex）特异性地高表达溶质载体蛋白MCT11（SLC16A11），促进其对乳酸的摄取。

   - 慢性TCR刺激和低氧暴露均可上调MCT11的表达，其中低氧暴露依赖于缺氧诱导因子Hif1α。

 

2. **MCT11的功能**：

   - 内源性T细胞中条件性敲除MCT11可降低T_ex细胞对乳酸的摄取，并改善其效应功能。

   - 使用单克隆抗体阻断MCT11，能够特异性减少T_ex细胞对乳酸的摄取，从而抑制肿瘤生长。

 

3. **联合治疗**：

   - MCT11单克隆抗体与抗PD-1单抗联合使用时，能够发挥协同作用，更好地抑制肿瘤生长，提高完全缓解率。

   - 研究团队表示，如果说导致T细胞衰竭的共抑制受体是“汽车的刹车”，那么乳酸就像是“劣质汽油”，阻碍了汽车的性能。通过阻断MCT11来阻止T细胞获取乳酸，就像是阻止汽车添加劣质汽油，从而帮助提高其性能。

 

#### 研究意义

- **新的治疗靶点**：MCT11几乎只在耗竭的T细胞（T_ex）中表达，而这些细胞集中在肿瘤微环境中。这意味着靶向MCT11的药物可能比传统的免疫检查点阻断疗法（作用于全身的T细胞）的副作用更少。

- **免疫代谢调控**：这项研究揭示了T细胞与环境中的代谢物相互作用在免疫治疗中的重要性，为开发新的癌症治疗策略提供了新的思路。

- **临床应用前景**：靶向MCT11的治疗策略不仅能够重振耗竭T细胞，还能够与现有的免疫检查点抑制剂联合使用，提高治疗效果，为癌症患者带来新的希望。

 

#### 结论

这项研究揭示了MCT11在耗竭T细胞中的关键作用，并提出了靶向MCT11的治疗策略。通过阻断MCT11，可以减少T_ex细胞对乳酸的摄取，恢复其功能，从而抑制肿瘤生长。这一发现为免疫代谢调控在癌症治疗中的应用提供了新的方向，有望为患者带来更有效的治疗方案。