近期，中国药科大学李苏昕团队与皖南医学院谢海棠团队合作，在《Cell Reports Medicine》上发表了一篇重要研究论文，介绍了一种名为D-SAM的新型纳米胶束制剂。该制剂旨在解决现有STING小分子激动剂在临床应用中的局限性，如生物利用度低、免疫治疗窗口期短以及高剂量或频繁给药带来的系统毒性问题。

 

  研究背景

 

STING（Stimulator of Interferon Genes）是一个重要的免疫信号通路，能够识别细胞内的DNA并激活抗病毒和抗肿瘤免疫反应。然而，现有的STING小分子激动剂存在以下问题：

- **生物利用度低**：难以达到有效浓度。

- **免疫治疗窗口期短**：STING被激活后会迅速被溶酶体降解，导致免疫反应终止。

- **系统毒性**：高剂量或频繁给药可能引发严重的副作用。

 

  D-SAM的设计原理

 

D-SAM是一种具有双重STING激活能力的纳米胶束制剂，其设计特点如下：

- **“极速”型STING激动剂cGAMP**：快速激活STING信号通路。

- **“延迟”型STING激动剂PC7A**：通过质子海绵效应延缓STING在溶酶体中的降解，提供持久的抗肿瘤免疫反应。

 D-SAM的作用机制

 

1. **快速激活**：D-SAM中的cGAMP在细胞内被快速释放，迅速激活STING信号通路，产生大量的干扰素。

2. **延缓降解**：PC7A胶束中的超PH敏感叔胺在弱酸性条件下质子化，产生质子海绵效应，缓冲溶酶体的pH值，延缓STING的降解，使激动剂能更持久地释放和激活STING。

 

 实验结果

 

1. **体内外实验**：

   - **体外**：D-SAM产生的干扰素比单独使用cGAMP或PC7A更多。

   - **体内**：D-SAM能持久增强多个干扰素刺激基因的表达，有效激活抗原递呈细胞，并增强肿瘤组织和肿瘤引流淋巴结中CD8阳性T细胞的浸润。

 

2. **抗肿瘤效果**：

   - **结直肠癌**、**黑色素瘤**、**乳腺癌**等荷瘤小鼠模型中，D-SAM不仅有效抑制肿瘤生长，延长小鼠生存时间，还能与免疫检查点抑制剂联用，防止肿瘤复发和转移。

 

3. **给药途径和安全性**：

   - **给药途径**：D-SAM不仅可以通过局部注射给药，还可以通过皮下和静脉注射给药，显示出更广泛的适用性。

   - **安全性**：D-SAM未对小鼠体重或主要器官造成显著影响，相比Adu-S100引起的肝功能严重损害，D-SAM的安全性更高。

 

4. **临床转化潜力**：

   - **临床样本**：在6例结直肠癌患者的肿瘤样本中，注射D-SAM后，多种干扰素刺激基因的转录水平显著上调，特别是ifnβ的表达增加了200到1000倍，表明D-SAM具有良好的临床转化潜力。

 

  结论

 

D-SAM作为一种具有双重STING激活能力的纳米胶束制剂，能够有效克服单一STING小分子激动剂的局限性，拓宽抗肿瘤免疫治疗的时间窗口。其“刺激-锁定”的STING活化模式为癌症免疫疗法提供了新的思路和策略，有望在未来临床应用中发挥重要作用。