近日，中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心许代超课题组在国际知名期刊《Molecular Cell》上发表了题为“Palmitoylation licenses RIPK1 kinase activity and cytotoxicity in the TNF pathway”的研究论文。该研究揭示了S-棕榈酰化在调控RIPK1激酶活性和细胞毒性中的关键作用，为理解TNF通路中细胞死亡的启动机制提供了新的视角。

 

 研究背景

 

- **RIPK1**：受体相互作用蛋白激酶1（Receptor-interacting protein kinase 1, RIPK1）在TNF（肿瘤坏死因子）通路中起着关键作用，参与调控细胞凋亡和程序性坏死。

- **S-棕榈酰化**：一种可逆的脂质修饰，通过棕榈酰基转移酶的催化，将棕榈酸共价连接到蛋白质的半胱氨酸残基上，赋予蛋白疏水特性，促进蛋白的膜定位或影响蛋白互作。

 

  研究方法与发现

 

1. **RIPK1的棕榈酰化修饰**：

   - **修饰位点**：在TNF刺激短时间内，RIPK1发生棕榈酰化修饰，修饰位点位于其激酶结构域内的一个保守的半胱氨酸残基C257。

   - **棕榈酰基转移酶**：DHHC5是介导RIPK1棕榈酰化的主要棕榈酰基转移酶，其功能依赖于RIPK1的K63泛素化对其进行的招募。

 

2. **RIPK1激活的分子机制**：

   - **TNF刺激**：当细胞感应到TNF后，RIPK1被迅速招募到靠近细胞膜区域的TNF受体复合物中。

   - **K63泛素化**：在E3酶cIAP1/2的作用下，RIPK1发生K63连接的泛素化修饰。

   - **DHHC5招募**：这些K63泛素链会招募定位于细胞膜上的DHHC5，使其靠近RIPK1。

   - **棕榈酰化**：DHHC5催化RIPK1激酶结构域上的棕榈酰化，增加激酶结构域的疏水特性，促进其同源相互作用。

   - **反式自激活**：在细胞死亡检查点受阻的情况下，上述过程可以增强RIPK1的反式自激活，最终导致下游的RIPK1介导的细胞死亡，包括凋亡和程序性坏死。

 

3. **体内验证**：

   - **TNF诱导的致死性休克**：阻断RIPK1棕榈酰化可以保护小鼠免受TNF诱导的致死性休克。

   - **代谢功能障碍相关的脂肪性肝病（MASH）**：在MASH小鼠肝脏中，脂肪酸的累积促进了DHHC5的扩增和RIPK1的棕榈酰化，导致RIPK1过度激活，引发肝细胞死亡和肝损伤。

 

  研究意义

 

- **机制揭示**：该研究详细阐明了RIPK1介导的细胞死亡启动机制，特别是S-棕榈酰化在TNF通路中的作用，填补了现有理论的空白。

- **治疗靶点**：DHHC5介导的RIPK1棕榈酰化是治疗炎症性疾病的潜在靶点，为开发新的治疗策略提供了新的思路。

- **棕榈酰化在细胞死亡中的广泛作用**：许代超团队之前的研究发现gasdermin D的棕榈酰化是焦亡启动的必要条件，而本研究进一步揭示了棕榈酰化在不同细胞死亡类型中的不同作用方式，表明棕榈酰化修饰是一种广谱的程序性细胞死亡启动机制。

 

 团队介绍

 

- **研究团队**：中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心许代超课题组，长期致力于研究细胞死亡和炎症反应的分子机制。

- **主要贡献者**：许代超教授为该研究的通讯作者，研究团队成员包括多名博士研究生和博士后研究人员。

 

总的来说，这项研究不仅深化了对RIPK1介导的细胞死亡机制的理解，还为开发针对炎症性疾病的新疗法提供了重要的科学依据。未来的研究将进一步探索这些机制在临床中的应用潜力。