近期，来自德克萨斯大学健康科学中心和哥伦比亚大学的研究人员在《自然》（Nature）杂志上发表了一篇题为“Promotion of DNA end resection by BRCA1–BARD1 in homologous recombination”的研究论文。该研究揭示了BRCA1基因在抑制肿瘤发生方面的一个新机制，即BRCA1不仅参与将DNA双链断裂导向精确的修复途径——同源重组（HR），而且还通过促进DNA末端的切除来准备同源重组的后续步骤。

 

BRCA1基因突变与乳腺癌、卵巢癌及其他癌症的风险增加有关。BRCA1通过修复DNA损伤来预防癌症的发生，但其具体机制此前并不完全清楚。此次研究发现，BRCA1不仅引导DNA断裂进入HR修复途径，还在HR修复的前期通过刺激切除酶的活性来促进DNA末端的加工。

 

论文的共同通讯作者之一，德克萨斯大学健康科学中心的研究副院长Patrick Sung博士表示，“通过对纯化的BRCA1蛋白进行生化分析，我们揭示了它在DNA末端加工中的作用。”另一共同通讯作者，该校神经外科教授Sandeep Burma博士补充道，“我们的研究有助于理解BRCA1作为肿瘤抑制因子的重要性，因为它在HR修复过程中扮演了多个关键角色。”

 

Burma博士解释说，当细胞遇到DNA断裂时，BRCA1负责决定是采用易出错的非同源末端连接（NHEJ）修复机制还是无错误的同源重组修复机制。BRCA1的作用就是确保DNA断裂被导向至HR修复途径。

 

本研究通过构建仅丧失与DNA相互作用能力但保留其余功能的BRCA1突变体，明确了BRCA1促进无错误DNA修复的方式。Burma实验室随后在细胞水平上验证了这一发现，表明表达BRCA1突变体的细胞无法进行无错误DNA修复，导致严重的染色体异常。

 

哥伦比亚大学的Eric C. Greene及其团队则通过实时观察DNA修复蛋白在单个DNA分子上的行为，展示了BRCA1如何与DNA上的切除酶协作，促进其活性，如同骑师激励赛马一般。

 

这些发现不仅加深了我们对BRCA1功能障碍如何导致肿瘤发生的理解，也为携带特定BRCA1基因突变的乳腺癌及其他癌症的治疗提供了新的视角。