近日，来自美国西北大学的研究团队在《Proceedings of the National Academy of Sciences》杂志上发表了一篇题为“Transcriptional repression by HDAC3 mediates T cell exclusion from Kras mutant lung tumors”的研究论文。该研究揭示了HDAC3（组蛋白脱乙酰酶3）在KRAS突变肺癌中控制免疫系统对肿瘤反应的关键分子机制。

 

肺癌是美国最主要的癌症死亡原因之一，约占所有癌症死亡的五分之一。KRAS是肺癌中最常见的突变基因之一，与患者对治疗的抵抗有关。研究者Eichner教授和他的同事们发现，HDAC3在KRAS驱动的肺腺癌中扮演着重要角色，但此前尚不清楚HDAC3是否调节了不同亚型KRAS驱动肺癌中共享的基因程序。

 

在这项研究中，研究团队培养了多种缺乏HDAC3的KRAS驱动肺癌细胞，并利用RNA测序技术发现，HDAC3在肺部肿瘤细胞中调控着招募T细胞的关键基因。T细胞是免疫治疗中的关键效应细胞，其数量的增加可能有助于提高免疫治疗的效果。

 

研究者们随后在两种KRAS驱动肺癌的小鼠模型中测试了HDAC3的功能，并观察到了T细胞向肺部肿瘤迁移的增加。进一步的研究显示，在携带KRAS突变肺部肿瘤的小鼠中使用HDAC3抑制剂恩替诺特（entinostat）与MEK抑制剂曲美替尼（trametinib）的组合疗法，能够显著增加肿瘤内抗肿瘤T细胞的数量，从而更有效地抑制肿瘤生长。

 

研究结果表明，HDAC3可能是肿瘤免疫微环境中T细胞招募的抑制因子，其在肿瘤细胞中的活性抑制了宿主免疫系统的招募。基于此发现，研究团队认为HDAC3可以作为一个潜在的药物靶点，用于增强免疫疗法对KRAS突变肺癌的疗效。

 

Eichner教授表示，这项研究不仅揭示了HDAC3在KRAS突变肺癌免疫逃逸中的作用，也为开发新的组合疗法提供了理论依据。未来的研究将继续探索这种组合疗法的潜力，并评估其在临床转化中的可行性。

 

总而言之，该研究揭示了HDAC3在KRAS突变肺癌中通过抑制T细胞招募来帮助肿瘤逃避免疫监视的机制，并提示了HDAC3作为潜在治疗靶点的重要性。恩替诺特与曲美替尼的组合疗法展示出了在抑制肿瘤生长方面的潜力，为进一步的临床应用奠定了基础。