德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员在一项新研究中发现，携带STK11和/或KEAP1基因特定突变的转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者，可能从包含CTLA-4抑制剂tremelimumab在内的联合治疗方案中受益。相关研究结果于2024年10月9日在线发表在《Nature》期刊上，题为“CTLA4 blockade abrogates KEAP1/STK11-related resistance to PD-(L)1 inhibitors”。

 

  研究发现

 

研究发现，在携带STK11和/或KEAP1突变的NSCLC患者中，将tremelimumab（CTLA-4抑制剂）添加到durvalumab（PD-L1抑制剂）加化疗的治疗方案中，相较于仅使用durvalumab加化疗或单独化疗，总反应率更高。研究结果在临床前模型中得到了验证，支持了对携带这些突变的患者使用双重免疫检查点抑制剂。

 

  临床数据支持

 

研究团队分析了来自871名NSCLC患者的临床队列数据，初步观察表明，携带STK11和/或KEAP1突变的患者在接受化疗加PD-1抑制剂pembrolizumab治疗后效果较差。进一步分析了8592例非鳞状NSCLC肿瘤样本，发现这些突变与较差的肿瘤微环境相关，表现为抑制性髓系细胞增多而CD8+细胞毒性T细胞减少，后者是抗癌的关键免疫细胞。

 

  双重免疫检查点抑制剂的优势

 

基于上述观察，研究者推测，同时靶向PD-1/PD-L1和CTLA-4的双重免疫检查点抑制剂可能会改善治疗效果。在POSEIDON研究的1013名患者中，添加tremelimumab至durvalumab和化疗中提高了应答率、无进展生存期和总生存期。

 

 临床前模型验证

 

研究团队还在多种携带STK11和/或KEAP1突变的NSCLC临床前模型中评估了单一和双重免疫检查点抑制剂对肿瘤微环境的影响。结果表明，与单独抑制PD-1相比，双重免疫检查点阻断通过增加特异性免疫细胞的存在来增强抗肿瘤反应，改善了肿瘤微环境。

 

 展望未来

 

这项研究为携带STK11或KEAP1突变的NSCLC患者提供了新的治疗希望。研究者表示，这些发现可能促使临床医生考虑将包含CTLA-4抑制剂的治疗方案作为首选治疗方法。然而，研究也承认存在局限性，包括部分结果是在研究结束后分析的，以及STK11和/或KEAP1改变的患者人数有限。

 

 未来试验

 

在正在进行的IIIB期TRITON试验中，研究人员将前瞻性地比较durvalumab和tremelimumab双重免疫检查点阻断与pembrolizumab联合化疗对STK11、KEAP1或KRAS改变的晚期非鳞状NSCLC患者的治疗效果，以进一步验证这些发现的临床意义。