哈佛医学院/布莱根妇女医院的Vijay K. Kuchroo团队与浙江大学良渚实验室的研究员侯宇博士合作，在《自然》（Nature）杂志上发表了一篇题为“Neuropeptide signaling orchestrates T cell differentiation”的研究论文。该研究利用了CRISPR-Cas9筛选系统来鉴定调节CD4+ T细胞分化的关键因子，揭示了T细胞表达的神经递质受体RAMP-CRLR能够直接感知神经细胞分泌的降钙素基因相关肽（CGRP），从而响应病毒感染，高效分化为Th1细胞，实现有效的病毒杀伤。这项研究揭示了一种新的神经-免疫调控机制，并为疾病的免疫治疗提供了新的思路。

 

#### 研究方法与发现

 

1. **Th1细胞分化动态分析**：

   - 利用小鼠体内病毒感染模型结合单细胞转录组分析，进行Th1细胞分化的拟时序分析，鉴定Th1细胞体内分化的动态表达图谱。

   - 运用T细胞体外分化体系建立Th1/Th2双分化系统，结合单细胞转录组分析，鉴定Th1细胞分化特异性高表达的基因。

 

2. **基因功能筛选**：

   - 利用CRISPR-Cas9基因筛选系统，进行小鼠T细胞体内和体外分化的基因功能筛选，鉴定出Th1分化的正向调节因子RAMP3。

   - 确认神经递质CGRP同样可以促进Th1细胞的分化，且CGRP是通过T细胞表达的RAMP3发挥调节作用。

 

3. **CGRP调控机制**：

   - CGRP激活T细胞中第二信使cAMP通路，cAMP的作用与CGRP一致，均可促进Th1细胞分化。

   - CGRP-RAMP3轴激活下游pCREB的表达，从而激活转录因子ATF3的表达，ATF3通过顺式作用上调Th1分化的关键转录因子STAT1的表达，促进T细胞向Th1亚群分化。

 

4. **病毒感染模型验证**：

   - 运用小鼠LCMV病毒感染模型发现CGRP-RAMP3神经免疫轴在小鼠抗病毒免疫过程中的重要调控功能。

   - 在CGRP或RAMP3基因缺失的小鼠中，观察到病毒清除能力低下，脾脏肿大，以及受损的Th1细胞分化，说明CGRP的表达对Th1细胞介导的病毒清除过程至关重要。

 

#### 论文作者简介

 

侯宇博士为该研究的第一作者，他于2012年本科毕业于中国农业大学理科试验班，2017年在北京大学生命科学学院获得博士学位，期间师从汤富酬教授。之后在哈佛医学院/布莱根妇女医院Vijay K. Kuchroo教授实验室进行博士后研究。2022年11月加入浙江大学医学中心/良渚实验室任“百人计划”研究员、博士生导师。

 

该研究为理解神经-免疫调控网络提供了新的视角，并为探索新的免疫治疗靶点奠定了基础。