近日，圣犹达儿童研究医院的研究人员在国际权威期刊《科学》（Science）上发表了一篇题为“Epigenetic regulators of clonal hematopoiesis control CD8 T cell stemness during immunotherapy”的研究报告。研究揭示了破坏T细胞中的Asxl1基因可以提高免疫检查点阻滞疗法的敏感性，并在模型系统中增强了长期的肿瘤控制能力。

 

#### 免疫检查点阻滞疗法的原理

 

免疫系统通过“检查点”信号来决定如何响应疾病细胞或病原体。然而，肿瘤能够利用这些检查点来抑制免疫系统的功能，从而帮助自身逃避免疫监视并存活下来。免疫检查点抑制剂（checkpoint inhibitors）能够阻断肿瘤的这种抑制作用，从而使免疫系统能够识别并摧毁癌细胞。

 

#### Asxl1基因的作用

 

研究发现，破坏T细胞中的Asxl1基因能够提高机体对免疫检查点阻滞疗法的反应。当T细胞面对大量肿瘤细胞碎片时，它们可能会变得耗竭，失去杀伤癌细胞的能力。而移除Asxl1基因则可以防止T细胞的耗竭，从而维持长期的免疫反应。

 

#### 表观遗传学检查点

 

研究显示，Asxl1能够调控表观遗传学检查点，这些检查点会促进T细胞分化进入耗竭状态。一旦T细胞越过这一检查点，它们在免疫疗法中的效用就会大大降低。发现这一分子检查点被认为是该领域的一项重要突破，因为它允许科学家们设计出具有持久抗肿瘤反应的T细胞。

 

#### 研究方法与发现

 

为了取得这一发现，研究人员结合了免疫细胞信号和免疫疗法领域的专业知识，并分析了通过免疫检查点阻滞疗法成功治疗的患者的样本。这强调了跨学科合作在科学研究中的重要性。

 

研究团队最初观察到一小群患有骨髓增生异常综合征（MDS）的患者在接受某种检查点抑制剂治疗后，其长期生存率显著提高。值得注意的是，这些患者T细胞中的ASXL1基因存在突变。基于这一发现，研究人员在小鼠模型中去除了T细胞内的ASXL1基因，并发现接受检查点阻滞疗法的小鼠在控制肿瘤方面表现出更好的效果，并且这种控制效果持续时间更长。

 

#### 研究意义

 

研究结果表明，Asxl1基因的失活可能通过维持一小部分不会耗竭的T细胞群体来改善免疫疗法的效果，这些细胞可以在长达一年的时间内保持其抗癌活性。因此，破坏Asxl1基因可能成为未来设计基于T细胞的免疫疗法的一种极具潜力的策略。

 

这项研究不仅加深了我们对免疫检查点阻滞疗法机制的理解，也为开发更有效的癌症免疫疗法提供了新的方向。