一项由弗朗西斯-克里克研究所和伦敦大学学院（UCL）的研究人员合作完成的研究成果，于2024年10月4日在《科学》（Science）期刊上发表。这篇题为“Creation of de novo cryptic splicing for ALS and FTD precision medicine”的论文介绍了一种创新的DNA分子设计方法，通过引入所谓的“隐形斗篷”序列，使DNA信息在健康细胞中被屏蔽，而在特定患病细胞中则能够被读取和执行。这一技术有望为肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS）和额颞叶痴呆症（FTD）等神经退行性疾病提供更为精确和安全的治疗手段。

 

#### 研究背景与目标

 

ALS是一种导致瘫痪的神经退行性疾病，目前尚无根治方法。治疗ALS和其他神经退行性疾病的一大挑战在于，如何特异性地针对患病细胞进行干预，而不影响那些健康的功能正常的细胞。研究人员发现，患者体内真正受影响的细胞占比极低，因此开发一种能够精确识别并作用于这些细胞的技术至关重要。

 

#### 技术原理

 

研究团队围绕一种名为TDP-43的蛋白质展开研究。在健康细胞中，TDP-43位于细胞核内，协助细胞正确地剪接mRNA，从而保证遗传信息的准确传递。但在患病细胞中，TDP-43的异常定位导致其无法履行正常职责，进而影响了细胞功能。

 

研究人员利用人工智能预测工具设计了特殊的DNA序列，这些序列在健康细胞中表现为“隐形斗篷”，阻止信息的传递；而在患病细胞中，由于TDP-43的异常，这些信息则能够被正确读取。通过这种方式，基因治疗的有效载荷仅在患病细胞中被激活，从而提高了治疗的安全性和有效性。

 

#### 未来展望

 

这项技术不仅为ALS和FTD的治疗带来了新的希望，也可能应用于其他类型的疾病，如癌症和心脏病等。精准医疗的目标是针对特定人群中的病变细胞实施个性化治疗，而这项研究通过锁定TDP-43蛋白的功能障碍，展示了如何在不影响健康细胞的前提下，实现对病变细胞的选择性治疗。

 

研究人员还指出，该技术除了用于治疗外，还可作为研究工具，帮助科学家更准确地识别和研究患病细胞，从而加速药物开发进程。然而，要将这一技术转化为临床应用，还需要经过详尽的临床前研究来验证其安全性和有效性。

 

这一发现代表了向精准医学迈进的重要一步，为神经退行性疾病的治疗开辟了新的可能性。