来自法国巴黎城市大学的Hafid Ait-Oufella团队最近在国际顶级期刊《自然》（Nature）上发表了一篇题为“Alternating high-fat diet enhances atherosclerosis by neutrophil reprogramming”的研究论文。该研究探讨了交替高脂饮食（Alternating High-Fat Diet, HFD）与动脉粥样硬化（atherosclerosis）之间关系的分子机制，并指出阻断IL-1β信号通路可能成为治疗动脉粥样硬化的潜在策略。
#### 研究背景与方法
研究团队使用了两种动脉粥样硬化小鼠模型——Ldlr基因缺失小鼠（Ldlr-/-）和Apoe基因缺失小鼠（Apoe-/-），对它们进行持续或交替的高脂饮食喂养实验。结果显示，尽管两组小鼠的总胆固醇暴露水平相当，但交替HFD相较于持续HFD，显著加剧了动脉粥样硬化的发展，并增加了斑块的不稳定性和破裂风险。
#### 发现与结论
研究发现，交替HFD并未通过改变肠道微生物或激活适应性免疫反应来促进动脉粥样硬化的发展。然而，通过对主动脉的全转录组分析，研究者们注意到髓样细胞稳态通路的显著富集，特别是中性粒细胞（neutrophils）的数量和活性增加。
进一步的单细胞测序(scRNA-seq)结果显示，在交替HFD条件下，中性粒细胞出现了两个不同的亚群，其中一个亚群表现出强烈的促炎特性。此外，这些中性粒细胞还会释放大量的胞外陷阱（NETs），这可能导致了炎症反应的加剧和斑块的不稳定性。当使用抗Ly6G抗体耗竭中性粒细胞后，动脉粥样硬化的发展得到了抑制。
研究还发现，中性粒细胞的增加与骨髓中的髓样细胞祖细胞（granulocyte-monocyte progenitors, GMPs）的再编程有关。暴露于HFD后，GMPs经历了快速的成熟过程，而这一过程受到TLR4信号传导路径的调控。
#### 关键分子：IL-1β
最终，研究团队确定了中性粒细胞在动脉粥样硬化进展中的重要作用，并指出IL-1β作为中性粒细胞产生的关键炎症因子，在此过程中扮演了中心角色。缺乏IL-1β的小鼠在接受交替HFD后，其急性中性粒细胞增多症得到了有效抑制。更重要的是，阻断IL-1β通路可以显著减轻交替HFD诱导的炎症反应和动脉粥样硬化的加速发展。
该研究不仅揭示了交替高脂饮食如何通过中性粒细胞的重编程促进动脉粥样硬化的发展，同时也为未来治疗动脉粥样硬化提供了新的思路，即通过靶向IL-1β信号通路来调控炎症反应和免疫细胞功能，从而达到减缓甚至逆转动脉粥样硬化进程的目的。
