近日，法国巴黎城市大学Hafid Ait-Oufella课题组在《自然》（Nature）杂志上发表的一项研究揭示了交替高脂饮食（alternating high-fat diet, HFD）促进动脉粥样硬化发展的分子机制，并强调了阻断IL-1β信号通路在治疗动脉粥样硬化中的潜在作用。

 

研究团队通过比较持续HFD与交替HFD对动脉粥样硬化的影响，发现尽管两者导致的胆固醇累积暴露量相似，但交替HFD却显著加剧了动脉粥样硬化的发展，并促使斑块形成更具侵袭性、更不稳定，从而增加破裂风险。此外，交替HFD同样促进了另一种动脉粥样硬化模型Apoe基因缺失小鼠（Apoe-/-）的动脉粥样硬化发展。

 

为了探究交替HFD导致动脉粥样硬化加速的潜在机制，研究人员首先分析了肠道微生物组的变化，但发现肠道微生物的变化并不是交替HFD加剧动脉粥样硬化的主要原因。进一步排除了适应性免疫反应的作用后，通过RNA-seq分析发现，当小鼠重新暴露于HFD时，交替HFD显著改变了主动脉的全转录组表达，尤其是髓样细胞稳态通路的富集。单细胞RNA-seq分析显示，在交替HFD组中，中性粒细胞出现了两个离散的亚群，其中一个亚群具有高度促炎特征，并在动脉中显著增加。

 

研究还发现，交替HFD导致动脉粥样硬化斑块内中性粒细胞释放的网状细胞外陷阱（NETs）含量增加，NETs的增加可能加剧炎症反应和斑块不稳定。利用鼠源Ly6G单克隆抗体耗竭中性粒细胞后，交替HFD小鼠的动脉粥样硬化发展得到了明显抑制，表明中性粒细胞在交替HFD促进动脉粥样硬化过程中发挥了关键作用。

 

进一步的研究表明，中性粒细胞的生成和成熟依赖于骨髓中的髓样细胞祖细胞（GMPs），而暴露于HFD的小鼠骨髓细胞移植可以促进动脉粥样硬化斑块的增生并显示出更强的促炎反应。重新暴露于高脂饮食一周后，GMP数量减少，提示HFD重新暴露引发了快速髓系前体成熟和应激性髓系生成，这一过程由TLR4信号通路驱动。

 

最后，研究人员分析了中性粒细胞在促炎反应中的作用，发现Runx1转录因子在促进中性粒细胞产生IL-1β过程中发挥重要作用，而缺乏IL-1β的小鼠在交替HFD后急性中性粒细胞增多现象被完全抑制。这表明IL-1β在中性粒细胞反应中扮演了重要角色。阻断IL-1β炎症通路显著消除了交替HFD引起的促炎反应和动脉粥样硬化的加速效应。

 

这些发现为开发新的治疗动脉粥样硬化策略提供了重要线索，特别是通过调节炎症反应和免疫细胞功能来减缓或逆转动脉粥样硬化的发展。