细胞外钙离子（Ca²⁺）在多种生理过程中发挥着重要的调节作用，钙敏感受体（CaSR）作为一种G蛋白偶联受体，负责感知细胞外Ca²⁺水平的变化，并通过调控甲状旁腺激素（PTH）的分泌来维持机体钙平衡。CaSR的功能异常与多种疾病有关，包括甲状旁腺功能亢进症、慢性肾病（CKD）、骨质疏松症和某些类型的癌症。

 

在CKD患者中，随着肾功能的下降，钙磷代谢失调常常导致继发性甲状旁腺功能亢进（sHPT），表现为PTH过度分泌，进一步引起骨病、心血管疾病等并发症。CaSR在此过程中起到关键作用，因为它感应到的低钙水平会刺激PTH分泌，形成恶性循环。为打破这一循环，临床常使用正向变构调节剂（PAMs）如西那卡塞（cinacalcet）来降低PTH水平。然而，这些药物可能会带来低钙血症等副作用，限制了其应用范围。

 

鉴于此，寻找既能有效降低PTH水平又不引起低钙血症的新型CaSR PAMs成为了CKD相关甲状旁腺功能亢进治疗领域的一个重要研究方向。最近，由斯坦福大学Georgios Skiniotis教授领导的研究小组与UCSF的Brian Shoichet和Wenhan Chang研究小组合作，在《科学》（Science）杂志上发表了一项研究，利用基于结构的大规模虚拟分子库对接方法，成功筛选出超过20种新的CaSR PAMs。

 

该研究利用冷冻电子显微镜技术揭示了这些新型PAMs如何将CaSR稳定在一个新的构象状态，并在动物实验中验证了它们能够有效地减少PTH分泌而不引起低钙血症。此外，与传统的小分子库（270万种分子）相比，使用超大规模分子库（12亿种分子）筛选出的PAMs不仅数量更多，而且活性更强，显示出更高的命中率和效力。

 

这项研究为未来开发更为安全有效的CaSR PAMs治疗药物奠定了基础。尽管如此，新型PAMs在减少PTH分泌同时避免低钙血症的具体机制仍需进一步探索。随着研究的深入，相信未来会有更多创新药物问世，为CKD患者提供更好的治疗方案，改善他们的生活质量。