近日，英国剑桥大学的Ziad Mallat课题组在《Nature》上发表了题为“Early intermittent hyperlipidaemia alters tissue macrophages to fuel atherosclerosis”的研究论文。研究揭示了早期间歇性高脂血症（iWD）通过改变组织巨噬细胞促进动脉粥样硬化发展的机制，并发现早期高脂血症暴露对中年动脉粥样硬化的风险具有重要影响。

 

#### 研究模型与发现

 

研究团队建立了一个早期间歇性胆固醇暴露模型，并通过该模型探究了iWD如何促进动脉粥样硬化的发展。研究发现，iWD导致主动脉巨噬细胞中自噬相关基因表达减少，以及一些与驻留巨噬细胞相关的基因显著下调。此外，iWD还导致MACAIR巨噬细胞数量显著减少，这可能与巨噬细胞基因表达下调有关。

 

#### 转录因子SPIC的作用

 

转录因子SPIC在LYVE1+巨噬细胞中显示出高活性，并且缺失SPIC会加速动脉粥样硬化的发展，表明SPIC在保护动脉粥样硬化发展中起到了关键作用。LYVE1+巨噬细胞数量的减少与动脉粥样硬化斑块大小呈负相关，且选择性消除LYVE1+巨噬细胞会加剧动脉粥样硬化，说明这些驻留巨噬细胞具有显著的保护作用。

 

#### iWD与人类ASCVD的关系

 

为了探究iWD与人类动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）之间的关系，研究团队利用GWAS分析了iWD相关的巨噬细胞差异基因，并发现这些基因与人类ASCVD存在因果关系。通过对公开数据库中的单细胞RNA测序数据分析，研究者发现22个GWAS-ASCVD相关的基因在巨噬细胞中发生了表达变化。

 

#### NRP1在动脉粥样硬化中的作用

 

研究选择了Nrp1作为重点研究对象，发现Nrp1在iWD和cWD小鼠的动脉巨噬细胞中表现出不同的富集。NRP1高表达的巨噬细胞与多种与动脉粥样硬化发展密切相关的生物途径富集有关。研究发现，NRP1是影响动脉巨噬细胞细胞骨架的一个重要生物通路的一部分，并且在早期间歇性高脂血症的情况下发生改变，导致动脉粥样硬化的加速发展。

 

#### 早期胆固醇暴露对中年动脉粥样硬化风险的影响

 

研究团队分析了芬兰年轻人心血管风险研究（YFS）项目的队列数据，探讨了早期（童年、青春期和青年期）胆固醇暴露对中年时期动脉粥样硬化发展的影响。研究发现，早期暴露于更高水平的非高密度脂蛋白胆固醇与中年时期的动脉粥样硬化风险增加有关，且这种关联独立于一生中的累积暴露量。

 

#### 研究意义

 

这项研究强调了在生命早期管理胆固醇水平的重要性，并提示预防动脉粥样硬化可能需要在更早的年龄进行干预。这些发现对于制定针对动脉粥样硬化的早期预防策略具有重要意义。