山东大学初波教授研究团队联合孙金鹏教授团队、于晓教授团队、柴人杰教授团队及徐云飞教授团队，在《Cell metabolism》期刊上发表了题为“Sensing steroid hormone 17α-hydroxypregnenolone by GPR56 enables protection from ferroptosis-induced liver injury”的研究论文。该研究揭示了类固醇激素17α-羟基孕烯醇酮（17-OH PREG）通过与GPR56相互作用来调控铁死亡，从而保护肝脏免受损伤。

 

#### 研究背景与发现

 

铁死亡是一种铁依赖的脂质过氧化驱动的程序性细胞死亡形式，与多种疾病相关。虽然目前的研究已知铁死亡受多种抗氧化系统的调控，但GPCR是否参与铁死亡的调控机制尚未明确。此外，类固醇激素在细胞凋亡或坏死中的作用已有报道，但对于其在铁死亡中的作用知之甚少。

 

#### GPR56与铁死亡的关系

 

研究团队在阿霉素（DOX）诱导的小鼠肝损伤模型中，筛选粘附GPCR表达变化，发现GPR56显著上调。进一步的体内外实验表明，GPR56的过表达可以保护细胞免受铁死亡损害，而GPR56的缺失则加剧了DOX或缺血再灌注（IR）诱导的肝损伤。机制上，GPR56通过促进CD36的内吞-溶酶体降解，减少含有游离多不饱和脂肪酸（PUFA）的磷脂丰度，从而抑制铁死亡。

 

#### 17-OH PREG的作用

 

为了寻找GPR56的有效激动剂，研究团队进行了一系列类固醇代谢物筛选，发现17-OH PREG可以显著增强细胞对铁死亡的抵抗力，并以GPR56依赖的方式保护细胞免受铁死亡。进一步的实验显示，17-OH PREG在损伤后能够显著减轻急性和慢性肝损伤。

 

#### 临床意义

 

从临床角度来看，通过治疗性给予17-OH PREG可能有效地帮助预防急性和慢性肝衰竭。这一发现为肝脏损伤的潜在治疗提供了新的见解，并揭示了GPCR和相应信号传导在铁死亡调控中的潜在临床应用价值。

 

#### 研究结论

 

该研究首次揭示了17-OH PREG-GPR56-CD36轴介导的脂质代谢是一种新的抗铁死亡途径，其介导的信号转导是维持肝脏稳态的必要条件。研究结果为临床肝脏损伤中的治疗方法的开发和应用提供了新的药物研究靶点和治疗策略。

 

#### 研究团队贡献

 

该论文由山东大学口腔医学院博士后林慧、山东大学博士马传顺、博士庄晓、齐鲁医院博士后刘硕、博士刘冬以及滨州医学院硕士张明祥共同完成，初波教授、孙金鹏教授、于晓教授、柴人杰教授和徐云飞教授为共同通讯作者。此外，代谢领域知名专家重庆医科大学阮雄中教授也为该研究提供了重要帮助。