中国科学技术大学的周荣斌教授、江维教授及王夏琼副研究员等人在《自然免疫学》（Nature Immunology）上发表了题为“GPR34 is a metabolic immune checkpoint for ILC1-mediated antitumor immunity”的研究论文。该研究揭示了肿瘤来源的脂质代谢产物溶血磷脂酰丝氨酸（LysoPS）通过其受体G蛋白偶联受体34（GPR34）抑制先天淋巴样细胞1（ILC1）的抗肿瘤活性，并提出拮抗GPR34可能成为一种增强ILC1抗肿瘤活性的新策略。

 

**研究发现**

 

研究团队首先通过构建tdTomato-GPR34报告小鼠模型，发现GPR34在ILC1中高表达，而在经典自然杀伤细胞（cNK）上则不表达，这提示GPR34可以作为区分ILC1和cNK的一个新标志物。进一步地，在多种皮下瘤和结肠癌肝转移模型中，研究发现GPR34的全身基因缺失或ILC1条件性缺失都能增加肿瘤内ILC1的数量及其抗肿瘤活性，并抑制肿瘤生长，表明GPR34通过抑制ILC1的抗肿瘤活性来促进肿瘤的发展。

 

**机制探索**

 

研究者们进一步探究了GPR34如何调控ILC1介导的抗肿瘤免疫。通过质谱分析，他们发现在肿瘤间质液中累积有GPR34配体LysoPS。体外实验显示，LysoPS通过激活cAMP-PKA-CREB信号通路依赖于GPR34的方式抑制ILC1的活化。降低肿瘤细胞中LysoPS合成酶ABHD16A的表达可以减少肿瘤间质液内的LysoPS水平，进而抑制肿瘤生长。此外，抑制肿瘤中LysoPS的生成可以增加肿瘤内ILC1的数量、比例以及它们的抗肿瘤活性。

 

**临床相关性**

 

研究团队还在人类癌症样本中探讨了LysoPS-GPR34-ILC1轴的临床相关性。结果表明，在结肠腺癌、头颈部鳞状细胞癌和肝细胞癌患者的肿瘤组织中，ILC1样细胞上GPR34 mRNA的表达水平较高，而在cNK细胞上表达较低。ABHD16A和GPR34的表达与癌症患者ILC1的抗肿瘤活性呈负相关。

 

**治疗策略**

 

最后，研究者们发现，无论是在皮下肿瘤模型还是肝转移模型中，使用GPR34抑制剂均能有效抑制肿瘤生长。更重要的是，当与抗TIGIT抗体联合使用时，GPR34抑制剂可以提高肿瘤治疗的效果。

 

**结论**

 

综上所述，这项研究揭示了肿瘤来源的LysoPS通过其受体GPR34抑制ILC1介导的抗肿瘤免疫，并提出拮抗GPR34可能是增强ILC1抗肿瘤活性的一种潜在治疗方法。此外，研究还表明GPR34及其配体LysoPS的表达水平与人类某些类型癌症中ILC1的抗肿瘤活性相关，提示了该通路在临床治疗中的潜在价值。