近日，北京大学生物医学前沿创新中心魏文胜团队在《自然化学生物学》（Nature Chemical Biology）在线发表了一篇题为“Functional profiling of serine, threonine and tyrosine sites”的研究论文。该研究基于团队先前开发的赖氨酸功能位点筛选策略，利用腺嘌呤碱基编辑器对全基因组范围内的丝氨酸（Serine, Ser）、苏氨酸（Threonine, Thr）和酪氨酸（Tyrosine, Tyr）位点进行了靶向编辑，并在人类视网膜色素上皮细胞系（RPE1）中进行了细胞筛选，成功鉴定了3,467个功能性氨基酸位点。

 

研究发现，这些位点的突变展示出了与基因敲除相似或不同的表型，尤其值得注意的是，许多功能性位点位于那些基因敲除不影响细胞生长的基因上，这凸显了从单个氨基酸层面绘制蛋白组功能图谱的重要性。

 

进一步分析筛选出的功能性位点，研究团队特别关注了磷酸化修饰的影响。结果显示，677个筛选到的位点可能通过磷酸化修饰影响细胞生长，其中大部分为之前未知的功能性磷酸化位点。例如，MAPK信号通路中的MAPKAPK2 T338A突变以及MAP2K1 Y130H和S194P突变，这些突变通过调节磷酸化水平影响了细胞生长。

 

此外，研究者们还分析了突变在蛋白质结构中的分布情况，发现丝氨酸到脯氨酸的替换广泛影响了不同类型蛋白质结构域的功能，特别是在WD重复结构域中的两个高度保守的丝氨酸位点，表明这些位点在维持蛋白质结构方面扮演了关键角色。

 

研究还发现，筛选出的促进细胞生长的突变与临床癌症患者的基因数据之间存在高度相关性。由于RPE1细胞系是一种永生化的正常细胞系，因此筛选出的309个促进细胞生长的突变可能代表潜在的癌症驱动突变。研究团队选择了MAP4K4-Y210C位点进行了体外克隆形成和小鼠体内成瘤实验，结果证实了MAP4K4-Y210作为癌症驱动突变的潜力。

 

总而言之，这项研究绘制了人类蛋白组中丝氨酸、苏氨酸和酪氨酸位点的功能图谱，揭示了这些位点与磷酸化修饰、蛋白质结构维持及癌症相关突变之间的紧密联系，为深入了解生物学机制和推动临床应用提供了宝贵的参考。