复旦大学生物医学研究院/附属儿科医院余发星团队在2024年10月4日发表于《Cell Reports Medicine》杂志上的研究论文，介绍了一种利用腺相关病毒（AAV）进行胸膜间皮瘤基因治疗的新策略。该研究通过在小鼠胸膜间皮瘤模型中验证了NF2和SuperHippo的联合表达，展示了Hippo信号通路作为胸膜间皮瘤治疗靶点的潜力。

 

#### Hippo信号通路与胸膜间皮瘤

Hippo信号通路是一个重要的调控网络，其通过一系列蛋白质的相互作用来控制细胞增殖、凋亡以及器官大小。在胸膜间皮瘤中，Hippo信号通路的关键成分NF2、LATS2等抑癌基因常发生突变或缺失，提示该通路在疾病发展中起到重要作用。

 

#### HPO1和HPO2双信号模块

研究团队系统梳理了Hippo信号通路中的核心分子网络，并提出了HPO1和HPO2两个双信号模块的概念。其中，WWC蛋白参与HPO1模块的活化，而NF2则参与HPO2模块的活化。基于WWC的作用机制，研究团队开发了SuperHippo迷你基因工具。

 

#### NF2与SuperHippo在胸膜间皮瘤中的作用

NF2在胸膜间皮瘤中的突变率高达40%，表明HPO2信号可能在此类肿瘤中具有调控作用。本研究进一步探索了HPO1信号（WWC和SAV1）在胸膜间皮瘤中的功能，发现当HPO1信号缺失时，间皮瘤细胞的增殖和成瘤能力增强。同时，HPO1和HPO2信号的同时缺失导致小鼠胸膜显著增厚，并表现出胸膜间皮瘤的特点。这些结果表明，HPO1信号同样参与调控胸膜间皮瘤的发展。

 

#### 双管齐下的治疗策略

基于上述发现，研究团队提出了一种“双管齐下”的治疗策略：一是通过补充NF2来恢复HPO2信号的正常功能；二是通过过表达SuperHippo来超活化HPO1信号，以此来最大化激活Hippo信号通路，强化其抑癌效果。鉴于NF2和SuperHippo基因较小，可以被同一个AAV病毒载体携带并表达，实现了同时恢复两个信号模块的活性。

 

#### AAV6-SuperHippo-NF2病毒的效果

研究结果显示，AAV6病毒能够有效感染间皮细胞，团队成功制备了AAV6-SuperHippo-NF2病毒用于临床前研究。在Nf2/Trp53小鼠胸膜间皮瘤模型中，该病毒表现出显著的抗肿瘤效果，延长了小鼠的生存期。

 

#### 结论

该研究通过细胞系和小鼠模型验证了Hippo信号通路在胸膜间皮瘤中的抑癌作用，并提出了一种新颖的基因治疗方法。这一发现为通过基因治疗靶向Hippo信号通路治疗胸膜间皮瘤提供了初步的实验证据，并为进一步的临床转化研究奠定了基础。