中国科学技术大学周荣斌、江维和王夏琼团队在《自然免疫学》（Nature Immunology）杂志上发表了题为“GPR34 is a metabolic immune checkpoint for ILC1-mediated antitumor immunity”的研究文章，揭示了肿瘤来源的脂质代谢物溶血磷脂酰丝氨酸（LysoPS）通过其受体GPR34抑制先天淋巴样细胞1（ILC1s）的抗肿瘤活性，并提出拮抗GPR34可增强ILC1s介导的抗肿瘤免疫，从而抑制实体肿瘤的生长。

 

#### 研究发现

研究人员通过构建tdTomato-GPR34报告小鼠模型发现，GPR34在ILC1s上高度表达，但在经典自然杀伤细胞（cNK）上并不表达。这一发现意味着GPR34可以作为区别ILC1s与cNK的标记物。

 

进一步的实验表明，GPR34的全身缺失或仅在ILC1s中条件性缺失均能增强肿瘤中ILC1s的数量、比例及其抗肿瘤活性，并抑制肿瘤生长。这提示GPR34通过抑制ILC1s的抗肿瘤功能来促进肿瘤的发展。

 

#### LysoPS-GPR34轴的作用机制

研究团队通过质谱分析发现，LysoPS在肿瘤微环境中累积。体外实验显示，LysoPS通过GPR34依赖的cAMP-PKA-CREB信号通路抑制ILC1s的激活。此外，敲低肿瘤细胞中LysoPS合成酶ABHD16A的表达可以减少肿瘤微环境中LysoPS的浓度，并抑制肿瘤生长。这些结果说明，由肿瘤产生的LysoPS通过激活GPR34抑制了ILC1s介导的抗肿瘤免疫反应。

 

#### 临床意义

在临床层面，研究者们还观察到，在结肠腺癌、头颈癌以及肝细胞癌患者的肿瘤组织中，GPR34 mRNA在ILC1样细胞中高表达，而在cNK细胞中表达较低。同时，ABHD16A和GPR34的表达水平与癌症患者ILC1s的抗肿瘤活性呈负相关。

 

#### 抗肿瘤治疗的潜力

该研究不仅证明了通过靶向ILC1s可以诱导有效的抗肿瘤免疫反应，而且展示了GPR34作为一个新的代谢免疫检查点的潜力。这些发现为开发新型的抗肿瘤免疫疗法提供了理论依据，并提示靶向组织驻留免疫细胞，特别是ILC1s，可能是治疗实体肿瘤的一个有效策略。

 

总之，这项研究揭示了LysoPS-GPR34轴在肿瘤免疫抑制中的作用机制，并为开发基于ILC1s的抗肿瘤免疫治疗提供了新的视角。