氯氮平是治疗难治性精神分裂症的有效药物，但对于其可能引起的不良反应，仍需谨慎对待。芬兰分子医学研究所（FIMM）的研究团队在《美国精神病学杂志》上发表的一项研究，通过对2600多名氯氮平使用者长达25年的随访数据分析，揭示了氯氮平使用期间可能出现的严重不良反应及其对患者健康的影响。

 

研究团队分析了321,302名参与者的数据，其中包括3,202名有氯氮平购买记录的个体，2,659人为精神分裂症患者。氯氮平的中位使用时间为8.4年，开始使用氯氮平后的中位随访时间为12.7年。

 

与未使用氯氮平的精神分裂症患者相比，使用氯氮平的精神分裂症患者（n=2,187）在使用期间表现出27种疾病和健康相关事件的显著富集。层次聚类分析将这些不良事件分为五个主要类别：胃肠道运动减退、癫痫发作、肺炎、其他急性呼吸道感染和心动过速。其中，需要立即治疗的急性事件包括药物引起的中性粒细胞减少症、癫痫发作和肺炎；慢性疾病则包括2型糖尿病等。

 

研究发现，69.9%（1,529/2,187）的氯氮平使用者至少经历了一种富集事件。具体而言，717人发生心动过速，453人发生癫痫发作，421人发生2型糖尿病，408人发生肺炎。女性发生便秘、急性上呼吸道感染、肠道感染和2型糖尿病的风险更高。

 

长期随访结果显示，氯氮平使用加速了不良事件的发生。开始使用氯氮平20年后，肺炎、便秘、2型糖尿病、肠梗阻的累计发病率分别为29.5%、22.7%、33.4%和5.3%。多数不良事件在开始使用氯氮平超过6个月后才显现增加趋势。

 

到50岁时，氯氮平使用者的肺炎、便秘、2型糖尿病、癫痫发作和心动过速的累计发病率均超过25%；到70岁时，这些事件的发病率均超过50%，分别为69.0%、57.2%、54.5%、73.4%和76.5%。

 

研究还发现，肠梗阻和肺炎与氯氮平使用者的死亡风险显著增加有关。在使用氯氮平的精神分裂症患者中，肠梗阻与死亡风险增加350%有关，肺炎与死亡风险增加180%有关。从最后一次不良事件发生到死亡的中位时间分别为6.8个月和1.8个月。

 

为了提高氯氮平使用的安全性，研究人员评估了10个与氯氮平代谢相关基因的影响，结果表明CYP2C19和CYP1A2活性降低与氯氮平使用期间肺炎风险增加有关。

 

总的来说，该研究对精神分裂症患者使用氯氮平后的广泛不良事件进行了深入分析，特别强调了氯氮平相关的肠梗阻和肺炎负担，并发现CYP2C19和CYP1A2两种CYP酶活性与肺炎风险相关。这些发现为进一步开发预测氯氮平不良反应的临床标志物提供了方向。