复旦大学王红阳/陈磊团队近期在《自然·癌症》杂志上发表的研究，利用高分辨率多重成像技术CODEX，深入解析了肝细胞癌（HCC）肿瘤微环境的空间异质性。这项研究不仅绘制了HCC单细胞空间蛋白质组学图谱，还揭示了一种此前未被注意到的巨噬细胞类型——波形蛋白（VIM）高表达巨噬细胞，在HCC进展中的关键作用。

 

研究团队通过CODEX技术对401例HCC患者的肿瘤样本进行了空间可视化分析，构建了HCC肿瘤微环境的空间单细胞蛋白质组学图谱。该图谱显示HCC样本中存在9大细胞类型和67种细胞表型，这些细胞会根据其状态和激活信号聚集形成特定的细胞微环境。

 

通过综合分析细胞表型和空间信息，研究团队确定了三种与HCC预后相关联的空间分型（SP）：

 

1. **高免疫细胞和基质浸润模式（SP-HI）**：这种模式下，肿瘤微环境中存在较高水平的免疫细胞（如B细胞、CD4阳性T细胞、CD8阳性T细胞）和基质细胞浸润，提示此类患者可能对免疫治疗更加敏感。

2. **高增殖细胞主导的模式（SP-PF）**：此类模式的肿瘤微环境中富集了大量的增殖细胞，并伴有较低密度的免疫细胞浸润，提示这类患者可能更适合接受针对细胞增殖的治疗。

3. **低免疫细胞和基质浸润模式（SP-LI）**：这种模式下，肿瘤微环境表现为低增殖性、低CD8阳性T细胞浸润及高CTNNB1突变率，意味着这类患者可能无法从免疫治疗中获益。

 

研究还发现，VIM高表达巨噬细胞在SP-HI和SP-PF模式下显著富集，并与肿瘤复发和转移风险增加相关。进一步的空间共定位分析表明，VIM高表达巨噬细胞与Treg细胞存在密切的空间相互作用，并且这种相互作用在晚期和转移性HCC中更为显著。

 

体外实验结果证实，VIM高表达巨噬细胞通过分泌IL-1β来增强Treg细胞的免疫抑制功能，从而促进肿瘤进展和免疫逃逸。这一发现为理解HCC的进展机制提供了新的视角，并为未来的治疗策略提供了潜在的目标。

 

总而言之，该研究通过整合多组学分析，揭示了HCC肿瘤微环境的空间异质性及其对预后的影响，并强调了VIM高表达巨噬细胞与Treg细胞相互作用在HCC发展中的重要性。这些发现为HCC患者的分层管理和个性化治疗提供了理论基础。