RNA结合蛋白TDP-43的功能丧失（TDP-LOF）被认为是肌萎缩侧索硬化症（ALS）和额颞叶痴呆（FTD）等神经退行性疾病的关键驱动因素之一。当TDP-43功能受损时，会引发有毒的“隐秘外显子”（Cryptic Exon, CE）插入到mRNA中，导致提前终止密码子（PTCs）的出现，进而阻碍关键蛋白质如STMN2和UNC13A的正常表达。

 

伦敦大学学院的研究者们在《科学》杂志上发表的一项研究中提出了一种名为TDP-REG的新方法，该方法旨在通过利用TDP-LOF条件下特有的隐秘剪接事件来实现治疗性蛋白质在病变细胞中的特异性表达。这一创新性策略可以显著提升基因疗法的安全性和精确度，并有望实现对高危人群的预防性治疗。

 

TDP-REG系统分为两个版本：TDP-REGv1利用对现有隐秘外显子的调控来控制下游治疗性基因的表达；而TDP-REGv2则进一步发展了基于深度学习的算法，以设计出可以嵌入任何编码序列中的定制化隐秘剪接事件。这种方法确保了只有那些表现出TDP-43功能丧失的细胞才会表达治疗性转基因，从而减少了对健康细胞的潜在干扰。

 

研究团队不仅展示了TDP-REG在体内外高效依赖TDP-LOF表达的能力，还成功地将其应用于ALS和FTD的治疗模型中。此外，他们还设计了编码TDP-43/Raver1融合蛋白的严格门控、自我调节载体，用以逆转关键的病理性隐秘剪接事件。

 

这项研究为神经退行性疾病的治疗开辟了新的途径，结合深度学习与理性设计，创造出了复杂的剪接传感器，为未来开发更安全、更有效的治疗方案奠定了基础。