耶鲁大学医学院的研究人员在一项最新的研究中发现，患有代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）的患者在肝脏中燃烧脂肪的速度与健康个体相当。这一发现解决了该领域长期以来存在的争议，并为脂肪肝疾病的治疗提供了新的思路。相关研究结果于2024年8月27日在线发表在《细胞代谢》（Cell metabolism）期刊上，论文标题为“Glucagon promotes increased hepatic mitochondrial oxidation and pyruvate carboxylase flux in humans with fatty liver disease”。

 

论文通讯作者为耶鲁大学医学院医学教授George R. Cowgill和细胞与分子生理学教授Gerald Shulman。

 

  胰高血糖素的作用机理

 

研究团队发现，提高血液中胰高血糖素（glucagon）的水平可以刺激健康人和脂肪肝患者的肝脏代谢。胰高血糖素是一种促进血糖升高的激素，而一些实验性减肥药和糖尿病药物（如瑞他鲁肽）也包含胰高血糖素激动剂成分。这意味着，这些药物可能通过增加脂肪氧化来帮助防治脂肪肝。

 

Shulman指出，虽然目前已有几种药物可用于治疗脂肪肝，包括最近获得FDA批准的瑞斯美隆（resmetirom），但这些疗法并非对所有患者都有效。因此，促进肝脏线粒体脂肪氧化的疗法可能是一种有用的替代方法。

 

  线粒体脂肪氧化的意义

 

线粒体脂肪氧化是指肝细胞将脂肪酸分解转化为能量的过程。如果能够找到提高这一过程效率的方法，就有可能减少肝脏中的脂肪积累，甚至逆转MASLD和代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）。

 

  实验设计与结果

 

为了研究胰高血糖素对肝脏脂肪氧化的影响，研究团队采用了一种称为位置同位素核磁共振示踪分析（PINTA）的技术。该技术允许研究人员追踪标记底物的代谢路径，并精确测量体内肝脏线粒体氧化和葡萄糖生成的速率。

 

研究者们比较了12名健康志愿者、13名MASLD患者以及13名MASL患者在给予胰高血糖素前后肝脏脂肪氧化的情况。结果显示，所有三组人在静息状态下肝脏线粒体氧化率相似。然而，在给予胰高血糖素后，健康志愿者组和MASL组的肝脏线粒体脂肪氧化率显著增加了50%至75%。

 

  结论与未来研究方向

 

研究结果表明，通过增加胰高血糖素水平来促进脂肪氧化的药物可能对治疗脂肪肝有效。例如，GLP-1激动剂药物（如塞马格鲁肽）通过促进体重减轻和减少能量摄入来帮助MASLD患者。Shulman和他的团队正在研究将GLP-1激动剂与胰高血糖素水平提升剂联合使用的可能性，以期进一步提高脂肪代谢效率。

 

未来，研究团队计划利用他们的方法测试更多与代谢相关的药物对肝脏代谢的影响，并对MASLD和MASH患者进行更长时间的跟踪研究，以评估胰高血糖素对肝脏代谢的长期影响。这一系列研究有望为脂肪肝的治疗提供新的策略。