最近，河南大学药学院的研究团队在《分子癌症》（Mol Cancer）期刊上发表了一篇名为“Targeting DKK1 enhances the antitumor activity of paclitaxel and alleviates chemotherapy-induced peripheral neuropathy in breast cancer”的论文。研究揭示了通过靶向Dickkopf-1（DKK1）蛋白，可以增强紫杉醇的抗肿瘤效果，并减轻化疗引起的周围神经病变，这为多种乳腺癌亚型的患者提供了一种潜在的治疗策略。

 

尽管化疗联合免疫疗法展现出了提高T细胞浸润和抗肿瘤效果的潜力，但对于转移性三阴性乳腺癌（TNBC），紫杉醇与PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂的联合应用仅限于少数病例，并且临床疗效有限。此外，这种方法并未能解决由紫杉醇引发的周围神经病变问题。因此，寻找新的靶点以强化紫杉醇的抗肿瘤活性并减少其神经毒性显得尤为迫切。

 

在这项研究中，科学家们观察到在接受紫杉醇新辅助化疗的人类乳腺癌标本中，DKK1的表达有所上升。进一步的机制研究表明，紫杉醇通过激活表皮生长因子受体（EGFR）信号途径，促进了DKK1的表达。DKK1的增加可能导致CD8+ T细胞在肿瘤微环境中的浸润和活化受到抑制，从而削弱紫杉醇的疗效。同时，紫杉醇还能激活背根神经节（DRG）神经元中的EGFR信号，导致DKK1表达上升，进而引起周围神经病变，表现为坐骨神经脱髓鞘、神经性疼痛以及后肢皮肤神经支配丧失等症状。

 

研究小组发现，将抗DKK1抗体加入治疗方案中，不仅能增强紫杉醇对两种不同小鼠乳腺癌模型的治疗效果，还能显著缓解紫杉醇诱导的周围神经病变。

 

总而言之，这项研究首次揭示了紫杉醇通过激活乳腺癌细胞和DRG神经元内的EGFR信号途径促进DKK1表达的现象。这一发现表明，在乳腺癌细胞中，DKK1的上调可能通过抑制CD8+ T细胞的功能而阻碍紫杉醇的疗效；而在DRG神经元中，DKK1的上调则与紫杉醇引发的神经毒性有关。最重要的是，抗DKK1抗体的应用不仅能够增强紫杉醇的抗肿瘤活性，还能减少其神经毒性，为乳腺癌患者带来了新的希望。