近日，华中科技大学同济医学院的研究人员在《Theranostics》杂志上发表了一篇题为“CBX4 suppresses CD8+ T cell antitumor immunity by reprogramming glycolytic metabolism”的研究论文。该研究揭示了CBX4在肿瘤组织中调控CD8+ T细胞代谢重编程的作用，并指出CBX4是CD8+ T细胞糖酵解和效应功能的抑制因子。

 

   背景与研究动机

 

CD8+ T细胞在免疫监视和抗肿瘤免疫中发挥着至关重要的作用。当这些细胞被激活并增殖时，它们经历了代谢重编程，包括糖酵解增加、糖有氧氧化减少、氨基酸代谢增加以及蛋白质合成增加。然而，肿瘤微环境中的多种因素可能会影响CD8+ T细胞的代谢状态和功能。了解这些调控机制对于开发新的癌症免疫疗法至关重要。

 

  CBX4的作用机制

 

研究者通过构建CBX4敲除小鼠模型，探讨了CBX4在肿瘤免疫微环境中的作用。他们发现，CBX4在肿瘤浸润性CD8+ T细胞中被诱导表达，并通过调控葡萄糖代谢途径抑制这些细胞的功能。具体机制如下：

 

1. **调控糖酵解相关基因**：CBX4通过与转录因子SP1和KLF3相互作用，促进代谢相关分子Aldob的表达。Aldob是一种与糖酵解途径相关的酶。

2. **抑制糖酵解和能量产生**：Aldob的表达增加会导致Akt磷酸化减少，从而抑制糖酵解和ATP的生成，最终抑制CD8+ T细胞的功能。

 

  研究结果

 

通过一系列实验，包括流式细胞术、Cut-Tag qPCR、ChIP-seq、免疫沉淀、代谢物检测、慢病毒感染和过继T细胞转移等，研究者发现：

 

- 敲除CBX4能够增强CD8+ T细胞的抗肿瘤功能，并可能提高抗PD-1治疗的效果。

- CBX4通过SUMO化KLF3和SP1来增加它们的稳定性，进而上调Aldob的表达。

- CBX4对Aldob表达的调控干扰了细胞内的糖酵解过程，从而抑制了T细胞的活化。

 

  意义与展望

 

这项研究表明，CBX4在肿瘤微环境中通过调控糖酵解相关基因表达抑制了CD8+ T细胞的功能。敲除CBX4可以增强CD8+ T细胞的抗肿瘤活性，为肿瘤免疫治疗提供了一个新的靶点。此外，该研究加深了人们对代谢调控与T细胞功能之间关系的理解，为未来开发更有效的免疫治疗策略奠定了基础。