近日，上海市传染病与生物安全研究所的研究人员在《Theranostics》杂志上发表了一项题为“Caspase-mediated AURKA cleavage at Asp132 is essential for paclitaxel to elicit cell apoptosis”的研究，揭示了caspase介导的AURKA蛋白在Asp132位点的切割对于紫杉醇诱导细胞凋亡的重要性，并提出AURKA D132可能是化疗的关键靶点。

 

  研究背景与目标

 

极光激酶A（AURKA）是一种在肿瘤发生过程中频繁异常表达的强效癌基因，并且与多种恶性肿瘤的化疗耐药有关。尽管如此，AURKA在化疗耐药中的确切作用仍不清楚。本研究旨在探讨AURKA在化疗药物紫杉醇（paclitaxel）诱导细胞凋亡中的作用机制。

 

  研究方法与发现

 

研究者通过免疫印迹法评估了在病毒感染或细胞凋亡刺激下几种癌细胞或caspase缺陷细胞系模型中AURKA的裂解情况。此外，他们还利用活细胞成像和免疫荧光染色实验探讨了AURKA在Asp132位点的切割对有丝分裂的影响。通过TUNEL和免疫组化方法，研究者在小鼠肿瘤移植模型和患者组织中研究了紫杉醇诱导的AURKA在Asp132位点裂解的作用。

 

研究结果显示，AURKA在Asp132位点的蛋白水解裂解通常在多种癌细胞类型中发生，并且这种裂解并不依赖于病毒感染或细胞凋亡刺激。在机制上，caspase 3/7/8在Asp132处切割AURKA，而这种切割形式的AURKA通过破坏有丝分裂中期中心体的形成和双极纺锤体的组装来促进细胞凋亡。AURKA D132A突变阻止了cleaved caspase 3和EGR1的表达，导致紫杉醇对体外和体内肿瘤细胞集落形成和恶性生长的治疗效果降低。

 

  结论

 

本研究表明，紫杉醇可通过caspase 3/7/8依赖的方式诱导AURKA蛋白在Asp132位点的裂解，这种裂解产物在有丝分裂过程中引起中心体和纺锤体组装缺陷，进而诱导细胞凋亡。AURKA D132位点的突变在体内外抑制了紫杉醇诱导的细胞凋亡，这为化疗药物的疗效提供了潜在的生物标志物。这一发现不仅增进了我们对AURKA在化疗耐药中作用的理解，也为开发新的治疗策略提供了理论基础。