英国牛津大学和新加坡南洋理工大学的研究人员在一项最新研究中揭示了一种修复受损DNA的新机制，这一发现对于理解结直肠癌患者的治疗具有重要意义。该研究发现，细胞通过一种名为细胞核自噬（nucleophagy）的过程从细胞核中清除有害的DNA-蛋白质复合物，确保遗传物质的稳定性和细胞的生存。研究结果于2024年9月11日在线发表于《Cell》期刊，题为“TEX264 drives selective autophagy of DNA lesions to promote DNA repair and cell survival”。
研究发现
研究者发现，在脊椎动物中，溶酶体能够处理拓扑异构酶1裂解复合物（TOP1cc），从而促进DNA损伤的修复。自噬机制对TOP1cc的选择性降解不仅指导了DNA损伤修复，而且还帮助细胞在受到拓扑异构酶1抑制剂的治疗时存活下来。值得注意的是，TOP1cc的移除是通过细胞核膜的瞬时改变来实现的，而不是依赖于蛋白酶体。
从机制角度来看，自噬受体TEX264在DNA复制叉处作为TOP1cc的传感器，触发p97 ATP酶对TOP1cc的处理，并以MRE11-核酸酶和ATR-激酶依赖的方式介导TOP1cc向溶酶体的转运。这项发现揭示了选择性自噬在DNA修复中的进化保守作用，它不仅能帮助细胞存活，还能保护基因组的稳定性。
细胞核自噬的意义
细胞核自噬是一种自然的细胞清理机制，对于修复DNA损伤和保证细胞存活至关重要。在这个过程中，一种名为TEX264的蛋白发挥了重要作用。在接受化疗的结直肠癌患者中，化疗药物会诱导形成DNA损伤，作为响应，人体上调TEX264的表达，激活细胞核自噬过程，将DNA损伤导向细胞的废物处理系统，在那里被分解和消除。
研究方法与验证
研究团队运用了多种先进技术，包括生物化学、细胞生物学和生物信息学工具，以及斑马鱼动物模型和结直肠癌患者的样本，验证了细胞核自噬对于修复受损DNA的重要性。
临床意义
这项研究为细胞修复DNA损伤提供了新的视角，可能有助于改善癌症治疗策略，最终为患者带来更好的治疗效果。通过更好地理解细胞如何处理DNA损伤，科学家们或许能够开发出新的治疗方法，减少化疗带来的副作用，并提高治疗效果。
