2024年1月，美国食品药品监督管理局（FDA）要求所有现有的CAR-T细胞疗法必须在其标签信息中加入黑框警告，以告知医生和患者在使用该疗法后可能出现的继发性癌症（secondary malignancies, SPM）风险。FDA的这一决定基于其不良事件报告系统的数据。

 

不过，纪念斯隆-凯特琳癌症中心的Kai Rejeski博士指出，这些数据可能存在固有的偏差，包括报告偏差。Rejeski强调，在评估SPM风险时，需要考虑年龄、随访时间、CAR-T细胞疗法类型、初步诊断以及患者在接受CAR-T细胞治疗前可能接受的其他治疗等因素。

 

Rejeski及其团队对接受目前批准的六种CAR-T细胞疗法之一治疗的淋巴瘤或多发性骨髓瘤成年患者进行了系统回顾和荟萃分析。这些疗法包括idecabtagene vicleucel (Abecma)、lisocabtagene maraleucel (Breyanzi)、ciltacabtagene autoleucel (Carvykti)、tisagenlecleucel (Kymriah)、brexucabtagene autoleucel (Tecartus)和axicabtagene ciloleucel (Yescarta)。相关研究结果发表在《Clinical Cancer Research》期刊上。

 

  研究方法与结果

 

研究纳入了18项临床试验和7项真实世界研究的数据，共计涉及5517名患者的326例SPM。中位随访时间为21.7个月，5.8%的患者在此期间发展出了SPM。没有证据表明不同癌症类型或不同CAR-T细胞产品之间的SPM发生率存在显著差异。

 

   影响因素分析

 

研究发现，接受超过三种疗法的患者，SPM的风险明显高于接受少于三种疗法的患者。随访时间低于中位数的研究中，SPM的发生率为4.2%，而随访时间高于中位数的研究中，这一数字上升到了8.5%。

 

在326例SPM中，血液系统恶性肿瘤占37%，而T细胞恶性肿瘤仅占0.09%。在检测了恶性T细胞是否含有CAR转基因的五个案例中，有一个案例的结果为阳性。

 

  对比研究

 

四项临床试验比较了接受CAR-T细胞疗法与标准治疗的疗效。在这些研究的1253名患者中，接受CAR-T细胞治疗的患者的SPM发生率为5%，而接受标准治疗的患者的SPM发生率为4.9%，两者之间没有显著差异。

 

  结论与讨论

 

Rejeski认为，当前的数据并不支持CAR-T细胞疗法相对于其他标准疗法增加了SPM的风险。他担忧，黑框警告可能会让患者对接受CAR-T细胞治疗感到恐惧，而这种恐惧可能并不合理。

 

Rejeski还提到，SPM发生率随着先前治疗次数的增加而增加，这可能反映了先前治疗带来的累积性损伤。此外，更长的随访时间与更高的SPM风险相关，这可能反映了生存偏差。

 

Rejeski强调，尽管存在SPM的风险，但与难治性大B细胞淋巴瘤的标准疗法相比，CAR-T细胞疗法在过去20年里首次显示出了总生存期的改善。因此，他呼吁不要因为SPM的风险而放弃这种疗法。

 

  展望

 

为了更好地理解CAR-T细胞疗法与SPM之间的关系，并评估每位患者的个体风险，需要进行更多的研究。Rejeski指出，特别是在临床试验中，准确报告SPM对于此类研究至关重要。

 

  研究局限性

 

本研究的局限性在于所纳入数据集的异质性以及缺乏可能影响个人SPM风险的合并症和既往治疗的患者层面数据。尽管如此，该研究为理解CAR-T细胞疗法的长期安全性和继发性癌症风险提供了宝贵的信息。