长期以来，科学家们认为TGF-β（转化生长因子-β）只有在脱离其束缚蛋白——潜伏相关蛋白（LAP）后才能激活其受体并传递信号。然而，加州大学旧金山分校的研究人员通过最新的低温电子显微镜（cryo-EM）技术揭示了TGF-β信号传导的一个全新机制：即便被LAP束缚，TGF-β也能通过动态运动与受体相互作用。这项发现不仅颠覆了几十年来的传统认知，还可能为改进现有的TGF-β相关疗法提供新的思路。研究成果已于2024年9月16日在线发表在《Cell》期刊上，题为“Dynamic allostery drives autocrine and paracrine TGF-β signaling”。

 

  研究背景与方法

 

Yifan Cheng博士和Stephen Nishimura博士利用低温电镜技术，通过将蛋白质混合物快速冷冻并拍摄大量图像，来观察这些蛋白质之间的相互作用。传统的图像处理算法通常会将最清晰的蛋白质构象作为主要结果，但这可能会忽略掉那些看似模糊但实际上非常重要的动态变化。

 

  关键发现

 

研究人员发现，即使TGF-β被LAP束缚，它仍然能够与受体接触并激活信号。这表明TGF-β并非仅存在于两种极端状态（完全束缚或完全释放），而是在束缚状态下也能够通过某种程度上的动态运动与受体相互作用。这种动态运动使得TGF-β能够在LAP的限制下仍能部分暴露出来，从而被受体检测到。

 

  实验设计与结果

 

为了更深入地理解这一现象，研究者通过稳定LAP、TGF-β或两者不同部分的方式，使用低温电镜观察这些构型下的分子如何与TGF-β受体相互作用。每次实验中，模糊的熵点都会出现在TGF-β的不同位置，表明尽管受到LAP的约束，TGF-β仍然能够进行一定程度的运动。

 

这些发现挑战了传统观念，即TGF-β必须完全脱离LAP才能发挥作用。相反，TGF-β能够在束缚状态下通过短暂的构象变化实现信号传递，这一机制对于理解细胞间的通讯方式至关重要。

 

  对未来研究的意义

 

这项研究不仅为我们理解TGF-β信号传导机制提供了新的视角，还可能对开发针对TGF-β信号通路的新型疗法产生深远影响。例如，针对免疫检查点抑制剂等癌症治疗手段，这一发现可能有助于设计更加精确和有效的治疗策略。

 

Yifan Cheng博士指出，这项研究展示了低温电镜技术在揭示分子动态变化方面的强大能力，同时也提示我们在分析细胞信号传导过程中不应忽视那些看似模糊的信息。未来的研究将继续探索这种动态变化如何影响其他信号分子的功能，为疾病模型建立和结构生物学领域带来新的启示。