德克萨斯大学MD Anderson癌症中心的Raghu Kalluri团队在《Nature Cancer》杂志上发表的一篇题为“Vascular heterogeneity of tight junction Claudins guides organotropic metastasis”的文章，探讨了血管内皮细胞紧密连接蛋白Claudins的异质性在乳腺癌转移过程中所扮演的角色，特别是在肺和肾脏这两个器官中的表现。

 

   研究背景与方法

 

研究者使用了多种乳腺癌转移模型，包括MMTV-PyMT自发转移模型、4T1原位成瘤模型以及4T1静脉注射模型，探讨了纤维化如何影响转移倾向。研究者还通过单细胞测序分析了小鼠不同组织中的内皮细胞，以确定Claudins家族成员在各组织中的表达模式。

 

   研究发现

 

1. **纤维化与转移**：无论是在肺纤维化还是肾脏纤维化的情况下，乳腺癌细胞向肺部的转移都显著增加，但并未观察到肾脏转移。这表明，尽管纤维化可以为转移创造有利条件，但转移器官的选择性仍取决于特定的血管特性。

 

2. **Ang2的作用**：研究发现Ang2在实验组小鼠血清中显著升高，并且在临床乳腺癌患者中也有类似发现。外源性Ang2能够促进肺部转移，而使用抗Ang2抗体治疗则能减少肺转移，但对肾脏无影响。

 

3. **Claudin 5在肺转移中的作用**：Claudin 5在肺内皮细胞中特异性富集，而Ang2能下调Claudin 5的表达，增加肺血管的通透性，从而促进转移。相反，Claudin 5的过表达减少了Ang2诱导的肺转移。

 

4. **Claudin 2和Claudin 10在肾脏中的作用**：在肾脏中，Claudin 2和Claudin 10的表达较高。通过CRISPR/Cas9技术下调这两种Claudins后，观察到肾脏转移的出现，表明Claudins在维持血管完整性方面的重要性。

 

  结论与意义

 

该研究揭示了Claudin 5在肺内皮细胞中作为Ang2介导的血管不稳定性和乳腺癌肺转移的关键角色。不同器官内皮细胞紧密连接蛋白的异质性决定了转移的选择性，并且这种选择性独立于癌细胞本身的特性。通过靶向特定的Claudins，如Claudin 5、Claudin 2和Claudin 10，可能为预防和治疗乳腺癌远处转移提供新的治疗策略。

 

这项研究为理解乳腺癌转移的组织选择性提供了新的见解，并为开发针对性的治疗方案奠定了基础。未来的研究或将集中于进一步验证Claudins作为生物标志物的价值，并探索它们作为治疗靶点的可行性。