复旦大学附属华山医院泌尿外科姜昊文教授团队近期在《Acta Pharmaceutica Sinica B》期刊上发表了一项研究，题目为“淫羊藿苷抑制尿路上皮癌进展通过抑制PADI2介导的中性粒细胞浸润和NETs形成”。研究指出，淫羊藿苷（ICT）能够通过抑制PADI2的活性，减少组蛋白的瓜氨酸化以及中性粒细胞内的活性氧（ROS）产生，从而减少中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）的形成和中性粒细胞的浸润，最终减缓尿路上皮癌（UCa）的转移进程。

 

在实验室条件下，ICT展示了对多种尿路上皮癌细胞系（包括UMUC-3、T24和MB49）的显著抗肿瘤活性，有效抑制了这些细胞的生长与增殖，并促进了细胞凋亡。在不同的细胞系中，ICT的影响也有所差异，例如在T24细胞中主要引起S期停滞，而在UMUC-3和MB49细胞中则导致G2/M期停滞。

 

在动物实验中，口服ICT对C57BL/6J小鼠的皮下及原位肿瘤模型显示出明显的抗肿瘤效果。30毫克/千克剂量的ICT增强了细胞毒性T细胞（CTLs）和M1型巨噬细胞的浸润，同时降低了免疫检查点分子如PD-1和CTLA-4以及M2型巨噬细胞的水平，同时促进了诸如干扰素-γ（IFN-γ）和颗粒酶B（Granzyme B）等抗肿瘤效应分子的分泌。此外，ICT还减少了中性粒细胞的浸润，显示出其潜在的免疫调节功能。

 

研究还发现，ICT在体内和体外均能有效抑制NETs的形成。在处理过的皮下肿瘤模型中，NET相关的标志物如瓜氨酸化的组蛋白H3和髓过氧化物酶的表达显著下降。体外实验显示，ICT逆转了由PMA诱导的NETs增加对肿瘤侵袭和转移的促进作用。当ICT与NET降解剂DNase I联用时，这种抑制效果更为明显。

 

ICT对上皮间质转化（EMT）过程也具有一定的调控作用。尽管单独使用ICT对EMT的影响较为温和，但与NET降解剂联用时，EMT的抑制效果得到加强。免疫组化（IHC）检测显示，ICT能够下调N-钙黏蛋白（N-cadherin）的表达并上调E-钙黏蛋白（E-cadherin）的表达，这表明ICT在抑制肿瘤细胞侵袭性和干性相关基因（如CD44、SOX2和OCT4）表达方面的潜力。

 

机制研究表明，ICT通过抑制PADI2的表达来减少组蛋白的瓜氨酸化，从而降低IL-6的转录水平，并抑制中性粒细胞的募集，最终阻断JAK2/STAT3信号通路。ICT还抑制了由PADI2介导的NETosis和NET形成，揭示了一种新的抗癌机制。

 

综上所述，ICT通过抑制中性粒细胞浸润和NETs形成，显著减少了尿路上皮癌的发展和扩散。此外，ICT与抗PD-1免疫疗法的结合使用显示出了协同作用，在提高UCa患者的治疗效果方面具有巨大潜力。