近日，中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心刘聪课题组在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上发表了一项题为“Binding adaptability of chemical ligands to polymorphic α-synuclein amyloid fibrils”的研究成果。该研究基于以往的基础，深入分析了不同化学小分子与帕金森病中的关键病理蛋白α-突触核蛋白（α-syn）形成的不同淀粉样多态性纤维（amyloid polymorphs）之间的结合位点与模式，揭示了小分子在识别和结合不同polymorphs时所展现的高度可塑性。这项成果不仅扩展和完善了化学分子与淀粉样聚集物相互作用的理论框架，还展示了在病理蛋白聚集纤维的分子探针设计与临床应用方面的潜力。

 

研究团队对七种具有不同化学骨架的小分子与带有E46K突变的α-syn淀粉样纤维的结合特性进行了研究，并将其与野生型α-syn形成的polymorph 1a的结合特性进行了对比。通过表面等离子共振技术（SPR），研究者测量了这些小分子对E46K突变型polymorph的亲和力，并发现它们对两种α-syn polmorphs具有相似的亲和力。接着，利用冷冻电子显微镜（cryo-EM）的三维螺旋重构技术，研究者对小分子-E46K polmorph复合物进行了结构解析，揭示了小分子在不同polymorphs上的具体结合位点和模式。

 

研究发现，相较于天然蛋白质的三维结合口袋，淀粉样纤维的二维管状结合界面空间约束较少，给予了小分子更大的结合自由度。这意味着小分子可以通过不同的方式与不同的结合位点相互作用，从而实现对不同amyloid polymorphs的有效识别和可塑性结合。

 

此外，研究还表明，通过调整小分子的化学骨架和功能基团，可以调节其结合可塑性。这一发现加深了科学家对小分子与淀粉样蛋白聚集物互作机制的理解，并为设计具有高亲和力和高选择性的分子探针提供了结构与化学的基础。

 

这项研究不仅探讨了化学分子对病理蛋白聚集体不同polymorphs的结合特性，还揭示了小分子在识别和结合这些polymorphs时所展现的高度可塑性和适应性。该成果为研发特异性识别淀粉样蛋白聚集物的正电子发射断层扫描（PET）探针提供了新的思路，并为进一步开发用于神经退行性疾病精准分子诊断工具奠定了基础。

 

该研究得到了国家自然科学基金委员会、中国科学院和上海市科学技术委员会的支持。