德国弗莱堡大学的Maike Hofmann和Robert Thimme研究团队在《Nature Immunology》杂志上发表的一项研究揭示了慢性乙型肝炎病毒感染（HBV）中，除了经典的CD8+ T细胞耗竭现象外，还存在一种效应CD8+ T细胞的衰减现象。这种HBV特异性CD8+ T细胞的衰减表现为细胞毒性特征和效应分化程序的抑制，并且这一过程受到抗原识别和TGFβ信号转导的调控，与慢性HBV感染中的病毒控制有关。

 

  研究方法与发现

 

研究团队首先从慢性HBV感染患者体内分离出HBV特异性CD8+ T细胞，并对其进行了单细胞RNA测序（scRNA-seq），以分析细胞的转录异质性。通过聚类分析，他们发现了五种不同的细胞类群。为进一步研究靶抗原对转录异质性的影响，研究者对HBV core18特异性和HBV pol455特异性CD8+ T细胞的单细胞转录组进行了聚类分析，结果发现四个类群。

 

其中，类群1中的细胞毒性基因表达丰富，并且主要由HBV pol455特异性CD8+ T细胞组成。进一步分析显示，这些HBV pol455特异性CD8+ T细胞大多表达了细胞毒性和效应细胞分化标记物。这意味着在慢性HBV感染中存在一类具有细胞毒性特征但缺乏经典耗竭标志物的HBV pol455特异性CD8+ T细胞亚群。

 

  生物相关性分析

 

为了探究这类细胞毒性CD8+ T细胞在慢性HBV感染中的生物相关性，研究团队比较了两类HBV慢性感染患者的HBV pol455特异性CD8+ T细胞：一类是能够自发控制病毒无需抗病毒治疗的患者；另一类是有慢性乙肝（CHB）且需要抗病毒治疗的患者。分析结果表明，存在三种不同的细胞类群，其中主要的细胞类群是细胞毒性细胞类群，这些细胞与病毒的自发控制密切相关。

 

  效应T细胞衰减的机制

 

研究还显示，在慢性HBV感染期间，细胞毒性CD8+ T细胞的反应减弱。单细胞转录组分析表明，与经典效应T细胞相比，这些衰减的HBV pol455特异性CD8+ T细胞具有独特的转录程序，并且TGFBR3表达特异性上调，提示TGFβ反应增强。当抑制TGFβ信号通路时，HBV pol455特异性CD8+ T细胞产生的干扰素γ（IFNγ）和肿瘤坏死因子（TNF）减少，这表明TGFβ信号转导可能是导致HBV pol455特异性CD8+ T细胞衰减的核心调控因子。

 

  结论

 

总体而言，这项研究揭示了慢性HBV感染过程中存在一类衰减的细胞毒性HBV特异性CD8+ T细胞亚群，并且这种细胞与病毒的自发控制有关。研究结果为理解和治疗慢性HBV感染提供了新的理论依据，提示TGFβ信号通路可能是调控这些细胞功能的重要因素，未来可能成为开发新治疗策略的潜在靶点。