美国学者Michael E. Dunn等人开发出一种靶向利钠肽受体（NPR1）的新型激动剂单克隆抗体REGN5381，该抗体能够有效降低静脉压力，并持久改善心力衰竭患者和动物模型的血液动力学状态。首次临床试验显示，单次注射100mg剂量的REGN5381可使健康成年人的收缩压降低6-9 mmHg，效果持续3天，耐受性良好。

 

  心力衰竭背景与治疗现状

 

心力衰竭是一种全球范围内的严重健康问题，其特征是心脏无法有效地泵血，导致静脉充血、肺水肿、胸腔积液、腹水等症状。在心力衰竭的情况下，心肌细胞受牵拉后会释放心房利钠肽 (ANP) 和脑利钠肽 (BNP)，这些肽类激素作用于利钠肽受体（NPR1）后触发血管舒张以进行自我保护。

 

目前治疗心力衰竭的主要药物策略包括：

 

1. **静脉输注人重组利钠肽**：如人重组ANP药物卡培立肽，虽然能够暂时缓解静脉压力，但由于ANP和BNP的半衰期较短，患者需要住院进行持续输注治疗。

   

2. **减少内源性ANP和BNP的降解**：如沙库巴曲缬沙坦钠，通过抑制降解酶活性，与阻断血管收缩的药物联合使用，治疗慢性心力衰竭，但效果受限于患者自身ANP和BNP的表达情况。

 

   REGN5381的发现与特点

 

尽管抗体激活受体疗法在癌症治疗中已被广泛应用，但在心血管疾病中的应用仍处于初级阶段。为了验证NPR1作为治疗靶点的合理性，研究者们对6个队列和5个不同种族群体的718386人进行了遗传学分析，结果表明NPR1功能丧失变异（LOF）与血压升高、心力衰竭风险增加有关，而功能增强变异（GOF）则呈现相反趋势。这些发现确立了NPR1作为治疗靶点的可行性。

 

通过高通量筛选技术，研究者们找到了能够有效激活NPR1的最佳单克隆抗体——REGN5381。与现有治疗策略相比，REGN5381的独特之处在于它能够在没有ANP或BNP这些天然配体的情况下，直接结合并激活NPR1，使NPR1处于类活性状态，激活下游的鸟苷酸环化酶（cGMP）信号通路，诱导血管舒张等缓解心力衰竭的效果；当有ANP或BNP存在时，效果进一步增强。

 

  动物实验与临床试验结果

 

体外实验和动物模型实验显示，REGN5381能够显著扩张血管，尤其在静脉中效果更为显著。在小鼠模型中，REGN5381治疗显著增加了cGMP的产生，并且在最高剂量下可使降压效果持续28天。与血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂联合使用时，REGN5381显示出协同作用。此外，动物实验未发现REGN5381具有利尿等副作用。

 

首次人体临床试验招募了48名健康成年人，随机分为不同剂量组，接受单次静脉注射REGN5381或安慰剂。在最高剂量（100mg）下，REGN5381治疗组的收缩压下降了6-9mmHg，并持续72小时。此外，REGN5381与心率适度增加、脉压缩小和每搏输出量减少相关，但不会增加尿量。试验中未发现严重不良反应，REGN5381整体耐受性良好。

 

   未来展望

 

妙佑医疗国际的John C. Burnett Jr研究员点评道，尽管该研究的主要临床目标是心力衰竭，但由于NPR1信号通路具有广泛的生理效应，因此这种能够在NPR1上产生持续效应的抗体，未来还可能拓展用于治疗其他疾病，如高血压、肥胖症。

 

未来的关键研究方向将是评估REGN5381在不同ANP和BNP水平的心力衰竭患者中的疗效，从而确定最适合该疗法的患者群体。此外，REGN5381对动脉、静脉的扩张效果还需要在更多的人类临床试验中进一步验证。

 

总之，REGN5381作为一种长效NPR1激动剂，在动物和首次临床试验中均展示出强大治疗潜力，有望成为心力衰竭治疗领域的一大突破。