南开大学杨光研究团队在《APSB》杂志上发表了一篇题为“Molecular glue triggers degradation of PHGDH by enhancing the interaction between DDB1 and PHGDH”的研究论文。该研究揭示了齐墩果酸类似物LXH-3-71作为一种新型抗癌药物候选物，在结直肠癌干细胞（CRCSC）中的作用机制。

 

  研究背景

 

结直肠癌（CRC）是全球第二大癌症类型，具有较高的复发风险。结直肠癌干细胞（CRCSC）因其自我更新能力和在肿瘤发生、药物耐受和转移中的重要作用而备受关注。3-磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH）在丝氨酸合成途径中发挥关键作用，并在多种癌症中过表达，因此成为抗癌治疗的潜在靶点。

 

  研究发现

 

研究团队发现，齐墩果酸类似物LXH-3-71可以与PHGDH的Cys281位点共价结合，触发泛素-蛋白酶体系统（UPS）介导的PHGDH选择性降解。LXH-3-71表现出比传统PHGDH抑制剂更强的抗癌活性。

 

  实验结果

 

- **体外实验**：LXH-3-71在低微摩尔浓度下显著抑制结直肠癌细胞和癌干细胞的增殖，减少肿瘤球的大小和数量，同时对正常细胞的毒性较低。

  

- **体内实验**：在小鼠异种移植模型中，LXH-3-71有效抑制了肿瘤生长，并显著减少了肺转移负荷。病理分析证实LXH-3-71组Ki67阳性细胞显著减少，且未显示明显全身毒性。

 

#### 机制探讨

 

- **靶蛋白鉴定**：通过化学探针和LC-MS/MS分析，确认PHGDH是LXH-3-71的直接靶标。LXH-3-71与PHGDH的Cys281位点共价结合，诱导其多泛素化和降解，而非通过抑制其酶活性。

  

- **分子胶机制**：LXH-3-71作为“分子胶”，促进PHGDH与DDB1-CUL4泛素连接酶复合体的结合，从而增强PHGDH的降解。敲低DDB1或使用复合体抑制剂均减弱了LXH-3-71的抗癌效果。

 

  应用前景

 

基于LXH-3-71的分子胶机制，研究团队将其化学结构改造为新型PROTAC分子，用于靶向蛋白质降解（TPD）。实验结果表明，这些TPD分子能够有效降解EGFR和CDK4等靶蛋白，证明了其通过PROTAC机制介导的降解效果。

 

  结论

 

本研究揭示了PHGDH在结直肠癌干细胞中的关键作用，并证明通过分子胶机制降解PHGDH可以显著抑制结直肠癌的干性和恶性表型。这一发现不仅为开发新的抗癌疗法提供了理论基础，也为设计基于分子胶的TPD药物开辟了新的路径。