美国洛克菲勒大学霍华德休斯医学研究所的Elaine Fuchs研究团队在《Science》杂志上发表了一篇题为“Vitamin A resolves lineage plasticity to orchestrate stem cell lineage choices”的研究文章。该研究以小鼠皮肤损伤为模型，揭示了维生素A在调控毛囊干细胞（HFSCs）谱系选择中的关键作用，并首次鉴定了维生素A作为毛囊干细胞生态位中的活性物质，对于促进毛发再生和皮肤修复的重要性。

 

研究团队构建了一种Klf5-EGFP-NLS HFSCs细胞模型，并通过体外实验筛选出三种小分子，其中包括ERK抑制剂（ERKi）、蛋白酶C抑制剂（PKCi）和全反式维甲酸（atRA），这些分子可以显著降低Klf5水平。进一步研究显示，atRA能够促进Sox9表达，并与PKCi协同作用，帮助HFSCs退出谱系可塑性状态，维持其干细胞特性。

 

为了监测视黄酸（RA）的代谢活性，研究者在HFSCs中转染了视黄酸反应原件（RARE）-RFP腺病毒。实验表明，atRA、视黄醇或维生素A都能激活RARE-RFP腺病毒感染细胞的RFP表达，表明HFSCs能够代谢视黄醇为atRA，并具有相应的受体。体内实验进一步证实，在皮肤损伤后，RFP活性下降伴随谱系可塑性状态的诱导，而损伤恢复期间RFP活性回升，SOX9+KLF5+细胞数量减少。通过在HFSCs中敲除视黄酸X受体α（RXRa），研究者发现，即使在没有损伤的情况下，HFSCs也表现出谱系可塑性表型，这表明atRA信号对于抑制谱系可塑性及维持干细胞身份至关重要。

 

尽管atRA对于退出谱系可塑性状态至关重要，但它并不能单独复制HFSCs在体内的全部特征。研究者进一步探讨了atRA如何与已知的HFSCs调控信号通路协作。结果表明，atRA与BMP信号通路协同作用，维持HFSCs的静息状态，而较高浓度的atRA则促进其向激活状态转变。此外，研究者还建立了一个培养平台，通过atRA介导的谱系可塑性退出研究不同信号对HFSC分化的影响。

 

最后，研究者利用Sox9CreER;Rxra-fl/fl小鼠模型及皮肤Cyp26b1（atRA降解酶）转染实验，证明了在皮肤损伤时，atRA代谢缺陷的HFSCs更容易进入损伤皮肤上皮，但毛发生长受限。维生素A饮食缺陷的小鼠模型实验进一步表明，皮肤损伤时更多的HFSCs进入谱系可塑性状态，但这一过程可以通过局部涂抹atRA来抑制。

 

这项研究不仅强调了干细胞退出谱系可塑性对于组织稳态维持的重要性，还证实了维生素A代谢在干细胞谱系选择中的关键作用，对于毛发生长、皮肤损伤修复乃至肿瘤治疗具有潜在的应用价值。