北京大学生命科学学院、北大-清华生命科学联合中心、昌平实验室的肖俊宇教授团队在《Nature》杂志上发表了题为“Structural insights into the high-affinity IgE receptor FcεRI complex”的研究论文。该研究首次解析了IgE的Fc区（Fcε）与高亲和力IgE受体FcεRI形成的复合物的冷冻电镜结构，揭示了FcεRI的组装模式，为理解IgE介导的过敏反应提供了新的视角。

 

FcεRI是由FcεRIα、FcεRIβ以及FcεRIγ（FcRγ）组成的异源四聚体，它在肥大细胞和嗜碱性粒细胞上高表达，负责识别并传导IgE结合过敏原后的信号，触发一系列下游反应，最终导致细胞脱颗粒及过敏症状的发生。肖俊宇团队通过冷冻电镜技术，成功解析了Fcε-FcεRI复合物的整体结构，展示了三种不同的构象，这些构象在胞外域的角度上有轻微变化，而在跨膜结构域上则表现出高度一致性。

 

研究发现，FcεRIα的跨膜螺旋位于跨膜区中心，与FcRγ同源二聚体形成三螺旋束，再与FcεRIβ结合。FcεRIβ属于四次跨膜蛋白（Tetraspan）MS4A家族成员，通过类似于CD20二聚体的界面与FcεRIα–FcεRIγ2三聚体相互作用。在跨膜区胞内侧检测到了胆固醇类似物分子的存在，该分子增强了FcεRIβ与FcεRIα–FcεRIγ2三螺旋束之间的相互作用。

 

此外，研究还探讨了FcRγ与其他免疫受体的相互作用模式，发现FcRγ不仅是FcεRI复合物的一部分，还是IgG受体FcγRI、FcγRIIIA以及IgA受体FcαRI的关键组分。通过对FcεRIγ/FcRγ进行突变体构建和筛选，研究团队发现某些突变会影响FcεRIα的糖基化水平和细胞表面表达，进而影响IgE介导的脱颗粒功能。这些突变体同样破坏了FcεRIγ/FcRγ与FcγRIIIA的相互作用，但对于FcαRI，其中一个突变体仅轻微减弱了相互作用，且其跨膜转运不依赖于FcεRIγ/FcRγ。

 

该研究不仅增进了对FcεRI组装和功能机制的理解，还为开发针对过敏性疾病的治疗策略提供了理论依据。同时，这项工作也为其他依赖于FcεRIγ/FcRγ亚基传导信号的免疫受体的研究提供了重要的参考。

 

肖俊宇教授和昌平实验室的杜硕副研究员为本论文的共同通讯作者，北京大学生命科学学院2020级博士研究生邓梅洁和杜硕副研究员为共同第一作者。研究得到了国家自然科学基金、昌平实验室、北京大学生命科学学院启东产业创新基金的支持，并得到了北京大学冷冻电镜平台、昌平实验室冷冻电镜平台以及北京大学生命科学学院仪器中心的技术支持。