马萨诸塞大学的研究人员在《Science Translational Medicine》期刊上发表了一篇题为“Nanoparticle delivery of innate immune agonists combined with senescence-inducing agents promotes T cell control of pancreatic cancer”的研究论文。研究展示了纳米颗粒递送先天免疫激动剂（如STING激动剂和TLR4激动剂）与衰老诱导剂（如MEK抑制剂和CDK4/6抑制剂）结合使用，能够显著促进T细胞对胰腺癌的控制，产生强大的T细胞驱动和I型干扰素介导的肿瘤消退及长期生存。

 

先前的研究已经显示，针对RAS信号通路的疗法，例如MEK抑制剂曲美替尼和CDK4/6抑制剂帕柏西利的联合使用，可以在不同类型的癌症模型中诱导不同的SASP（衰老相关分泌表型），进而引发不同的免疫反应。在胰腺导管腺癌（PDAC）模型中，这种联合疗法通过诱导血管重塑和内皮细胞激活，增强了化疗药物的递送、细胞毒性T淋巴细胞的转运以及抗PD-1免疫检查点阻断疗法的效果。

 

尽管STING激动剂在体外和体内研究中显示出了增强抗肿瘤免疫反应的潜力，但其临床应用受到诸如药代动力学特性不佳、系统给药时可能出现的毒性和免疫抑制效应以及在某些肿瘤部位难以实现肿瘤内注射等因素的限制。为此，研究团队开发了基于脂质的纳米颗粒来递送STING激动剂，旨在改善这些局限性。纳米颗粒不仅装载了STING激动剂cdGMP，还装载了TLR4激动剂MPLA，以进一步增强Ⅰ型干扰素反应。

 

在黑色素瘤和三阴性乳腺癌的小鼠模型中，系统性共递送STING和TLR4激动剂的纳米颗粒能够进入血管化不良的肿瘤微环境中，并导致更高的IFN-β产生。这种免疫-纳米颗粒疗法诱导了强大的先天免疫和适应性免疫反应，抑制了肿瘤生长并延长了生存期。

 

在本研究中，研究人员在PDAC小鼠模型中评估了这种联合治疗策略的效果。他们发现，这种治疗策略通过激活I型干扰素和其他促炎信号通路，增加了肿瘤细胞和抗原呈递细胞的抗原呈递，并激活了先天免疫和适应性免疫反应。这种双管齐下的治疗方法产生了强大的T细胞驱动和I型干扰素介导的肿瘤消退和长期生存效果，为PDAC的治疗提供了新的策略。

 

这项研究强调了将局部免疫激动剂递送与系统性肿瘤靶向治疗相结合的重要性，这可能为胰腺癌的临床治疗带来革命性的进步。