近日，德国乌尔姆大学医学中心分子病毒学研究所的研究人员在《Journal of Controlled Release》杂志上发表了一篇题为“Fatty Acid Conjugated EPI-X4 Derivatives with Increased Activity and In Vivo Stability”的文章。该研究不仅详细阐述了EPI-X4衍生物的优化路径，还强调了稳定性和疗效之间复杂的相互作用，为它们进一步用于治疗癌症或慢性炎症性疾病的临床前开发提供了可能。

 

CXCL12/CXCR4轴的失调与多种疾病相关，包括自身免疫性疾病、炎症和癌症，这使得CXCR4成为重要的治疗靶点。研究者评估了特异性内源性CXCR4拮抗剂EPI-X4的优化变体，旨在解决稳定性和效力方面的现有挑战。通过结构-活性关系研究，研究人员探索了EPI-X4衍生物与长链脂肪酸结合的方式，这种结合增强了血清白蛋白的相互作用和受体亲和力。

 

分子动力学模拟结果显示，脂质部分通过受体N端的疏水接触稳定了肽-受体之间的相互作用，将脂肽锚定在CXCR4的结合口袋内，并维持了必要的受体相互作用。因此，脂化显著增加了受体亲和力和拮抗活性。

 

此外，脂化的EPI-X4衍生物通过与人血清白蛋白的相互作用，在人血浆中表现出持续的稳定性，并延长了体内的循环时间。选定的候选药物在体外和鸡胚胎绒毛尿囊膜 (CAM) 模型中对人视网膜母细胞瘤细胞显示出了显著的治疗潜力，其中先导衍生物相比于非脂化衍生物具有更高的疗效。

 

综上所述，脂化显著提高了优化后的EPI-X4衍生物的稳定性和体内循环半衰期，这些先导化合物在低纳摩尔范围内表现出拮抗活性，并能在体内维持数小时的活性，这为它们进一步用于治疗癌症或慢性炎症性疾病的临床前开发提供了希望。