近日，来自浙江大学医学院干细胞与再生医学中心第一附属医院的研究团队在《Cancer Research》杂志上发表了一篇题为“Adhesion GPCR ADGRE2 Maintains Proteostasis to Promote Progression in Acute Myeloid Leukemia”的研究论文。该研究揭示了粘附性G蛋白偶联受体（GPCR）ADGRE2在急性髓性白血病（AML）中的作用和潜在机制，并为AML的治疗提供了新的思路。

 

研究背景与目的：

急性髓性白血病（AML）是一种侵袭性强且异质性高的血液恶性肿瘤，尤其在老年患者中，由于缺乏有效的治疗方法，AML的发病率高，预后较差。G蛋白偶联受体（GPCRs）在多种生理过程和人类疾病中扮演重要角色。在这项研究中，研究者聚焦于粘附性GPCRs（adhesion GPCRs），特别是第二大类GPCRs中的三分之一成员，它们在造血干细胞和祖细胞或谱系细胞中高度表达。研究者旨在探究粘附性GPCRs在AML中的作用，以及它们是否可以作为抗白血病的潜在治疗靶点。

 

主要发现：

通过生物信息学筛选和功能分析，研究者鉴定了一个在AML中高表达的粘附性GPCR——ADGRE2。ADGRE2在AML中高表达，尤其是在白血病干细胞中，与患者预后不良相关。沉默ADGRE2不仅在体外对AML细胞系和来源于AML患者的细胞显示出抗白血病作用，而且在体内也能够延缓AML在异种移植模型中的进展。

 

机制研究：

从机制角度来看，ADGRE2激活了磷脂酶Cβ (PLCβ)/蛋白激酶C (PKC)/MEK/ERK/AP1信号轴，增强了DUSP1的表达。DUSP1是一种蛋白磷酸酶，通过维持DNAJB1 J-结构域Ser16的去磷酸化状态，促进DNAJB1与HSP70的相互作用，从而维持蛋白稳态，支持AML细胞的生存与增殖。

 

治疗策略：

最后，研究者通过联合抑制MEK1/2、AP1和DUSP1，证明了这一策略在AML小鼠模型中的治疗效果，表明这种策略在AML治疗方面具有显著的临床应用潜力。

 

结论与展望：

综上所述，这项研究揭示了ADGRE2通过激活PLCβ/PKC/MEK/ERK/AP1/DUSP1信号轴，在AML中发挥致癌作用，并通过DNAJB1的去磷酸化和随后DNAJB1-HSP70相互作用的增加，维持了蛋白酶的稳定。该研究成果为理解ADGRE2在急性髓性白血病中的作用机制提供了新见解，并为AML的治疗策略开辟了新的方向。